Эффективность молекулы инозина пранобекс в терапевтической и педиатрической практике


Осидак Л.В., Образцова Е.В.

В обзоре представлены результаты разностороннего изучения основных свойств иммуномодулятора инозина пранобекс (синтетического аналога инозина): фармакокинетики, токсичности (острой, подострой и хронической), иммуномодулирующей активности и механизма противовирусного действия, лечебной и протективной активности на клеточных культурах, в экспериментах, а также при исследовании безопасности и эффективности препарата у здоровых волонтеров и при его включении в комплексную терапию при различных вирусных инфекциях у взрослых и детей. В целом, по мнению преобладающего большинства авторов, препарат может быть рекомендован для лечения и профилактики острых и персистирующих вирусных инфекций, в том числе и у иммунокомпрометированных лиц.

Известно, что главная функция иммунной системы человека заключается в устранении чужеродных антигенов (аллергенов) [1]. Для этого она обладает сложнейшим набором постоянно взаимодействующих неспецифических (врожденных) и специфических (приобретенных) механизмов.

Главные компоненты неспецифического иммунитета – фагоциты: нейтрофилы, моноциты (в крови) и макрофаги (в тканях), альвеолярные макрофаги (в легких), купферовы клетки (в синусах печени), синовиальные клетки (в суставных полостях), мезангиальные фагоциты (в почках) и т. д., основная функция которых – захватывать и переваривать проникающие извне микроорганизмы. К факторам врожденного иммунитета относятся также белки комплемента, белки острой фазы и цитокины.

Специфический иммунитет приобретается в результате контакта организма с антигеном – «диким» (возбудителем заболевания) или «ослабленным» (входящим в состав вакцин) – и характеризуется формированием иммунологической памяти. Его клеточными носителями являются лимфоциты, а гуморальными – иммуноглобулины.

Иммуномодуляторы – средства, обладающие иммунотропной активностью, восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).

Иммунокорректоры – средства (в том числе лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушение того или иного звена иммунной системы, то есть иммунокорректоры – это иммуномодуляторы «точечного» действия.

Иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы). Практически для врача эти три понятия имеют крайне незначительные отличия, а цель их назначения – помочь пациенту как можно быстрее устранить дисфункцию иммунной системы (структурную и/или функциональную) и выздороветь.

При назначении того или иного препарата необходимо учитывать общие принципы иммунотерапии: наличие у данного препарата иммуномодулирующих свойств (предпочтительно естественного происхождения), его безопасность, безвредность, отсутствие привыкания, побочных и канцерогенных эффектов. Желательно также наличие клинически доказанной противовирусной или противобактериальной активности [2, 3]. Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также потенцировать ее у других медикаментов. Необходимыми качествами приемлемости препарата являются также предсказуемость схемы метаболизма и пути выведения из организма, известная совместимость с другими препаратами, используемыми в комплексной терапии. Предпочтительным качеством считается легкость доставки препарата в область назначения и возможность энтерального пути введения. Применяя иммунотропные препараты, необходимо иметь в виду, что при кажущемся их многообразии способность в терапевтических дозах восстанавливать функцию иммунной системы доказана лишь для относительно небольшого их числа.

К таким иммуномодуляторам можно отнести инозин пранобекс – синтетический аналог инозина, являющегося метаболитом пуринового нуклеозида аденозина, наиболее известного представителя пуринов [4].

Известно, что пурины (лат. purus – чистый) – ароматические азотистые гетероциклические соединения, входящие в состав нуклеиновых кислот (РНК и ДНК), а также макроэргических соединений (АТФ и АДФ) и некоторых коферментов (цАМФ, цГТФ и др.) практически всех животных и растительных клеток, без которых невозможно образование белков. Они в виде пуриновых оснований [аденозина (6-аминопурин), гуанина (2-амино-6-оксипурин) и гипоксантина (6-оксипурин)] синтезируются при расщеплении нуклеиновых кислот непосредственно в клетках многих органов (до 90%), преимущественно в печени и энтероцитах, а также поступают в организм человека с пищей [5].

Наиболее известным представителем пуринов является аденозин, состоящий из пуринового основания (аденина) и моносахарида (рибозы), который способен ингибировать образование провоспалительных цитокинов, в том числе ФНО-α и IL-1β, а также, обладая антиоксидантной активностью, тормозить образование свободных радикалов, в том числе супероксида [6]. Дезаминирование аденозина приводит к образованию инозина, обладающего аналогичными свойствами, включая противовоспалительный эффект [7]. В течение 24–48 ч он окисляется до мочевой кислоты – конечного продукта пуринового обмена. Кумуляции инозина в организме не происходит, соответственно инозин – нетоксичный продукт пуринового ряда. Аналогично аденозину, он обладает иммуномодулирующей активностью, ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, является антиоксидантом. В отличие от аденозина инозин химически более стоек, поэтому широко применяется в виде прямых аналогов инозина (под торговым названием рибоксин или инозин F), используемых как активаторы метаболических процессов, обеспечивающих нормальное тканевое дыхание в различных органах, прежде всего в миокарде, а также в виде синтетического аналога (САИ) инозина пранобекс [8].

САИ инозин пранобекс состоит из двух компонентов (в молярном соотношении 1:3), первый из которых (активный) – инозин (1,9-дигидро-9-β-D-рибофуранозило-6Н-пурин-6-OH), второй (вспомогательный) – ацедобена димепранол (соль 4-ацетамидобензойной кислоты и N,N-диметиламино-2-пропанола), способствующий более быстрому проникновению инозина через мембрану лимфоцитов и других клеток. Пара-ацетамидобензойная кислота (ПАБК) в составе инозина ацедобена димепранола химически сходна с ПАБК, являющейся естественным метаболитом тканей человеческого организма, представлена в виде эфира с N,N-диметиламино-2-пропанолом (ДАП). Возможно, что сходство инозина пранобекс с образующимися в организме соединениями и обуславливает относительно высокую переносимость препарата.

Продукт, содержащий активный ингредиент инозин пранобекс, относящийся к фармакотерапевтической группе «Иммуностимулирующее средство. Код АТХ J05AX05», применяется с 1971 г. для лечения клеточно-опосредованных иммунодефицитных состояний, связанных с различными вирусными инфекциями. Как иммуномодулирующее средство с противовирусной активностью (доказано in vitro) под названием Inosiplex запатентовано в США в 1972 г. (P. Gordon, U.S. patent 3,646,007, 1972) [9].

В 1990 г. САИ был уже зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями: гроприносин (Groprinosin), изопринозин (Isoprinosine®), имуновир (Imunovir®), вируксан (Viruxan®), виримун (Virimun®), делиммун (Delimmun®), инозиплекс (Inosiplex), инозинепранобекс (Inosinepranobex), метизопринол (Methisoprinol), принозин (Prinosine), модимунал (Modimunal) и т.д. в 2 лекарственных формах (таблетки, сироп), которые используются в качестве иммуномодуляторов с противовирусной активностью.

На основании исследования острой, подострой (в течение 13 нед) и хронической (в течение 2 лет) токсичности, а также возможной тератогенной активности препарата у разных животных (мышей, крыс, морских свинок, кроликов, кошек, собак, обезьян) был сделан вывод, что пероральное введение высоких (≥1500 мг/кг массы тела в день) доз препарата, в 30 и более раз превосходящих терапевтические (50–100 мг/кг массы тела в день), сопровождается минимальными токсическими эффектами [10–12].

Иммуномодулирующее действие инозина пранобекс обусловлено, в первую очередь, влиянием на функции Т-лимфоцитов. При его использовании ускоряется дифференцировка костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-клетки, повышается активность цитотоксических Т-лимфоцитов, активизируется продукция антител, усиливается хемотоксическая и фагоцитарная активность макрофагов, стабилизируется продукция интерлейкинов и интерферона [8, 13–15].

Показана дозозависимая (20 мг против 5 мг на индюшачье яйцо) способность молекулы инозина пранобекс (methisoprinol) активизировать формирование морфологических структур (герминальных центров) в белой пульпе селезенки [16]. Установлено активизирующее влияние препарата на состояние здоровья птиц и их яйценоскость. Эти же исследователи доказали, что предвакцинальное (за 3 дня до вакцинации против широко распространенной у птиц болезни Ньюкастла) введение САИ (метисопринола) 6–9-недельным птенцам в дозе 100 или 200 мг/кг массы тела способствует усилению формирования специфического гуморального и неспецифического клеточного иммунитета (показателей CD4+- и CD8+- субпопуляций T-лимфоцитов и титров anti-NDV-антител в периферической крови и селезенке птиц) [17].

Иммуномодулирующие способности инозина пранобекс были продемонстрированы M. Petrova и соавт. [18] в наблюдениях над 10 взрослыми здоровыми волонтерами, получавшими препарат по 1,0 г 3 раза в день в течение 5 дней, по динамике показателей цитокинов (IFN-g, IL-2, IL-10, и TNF-α), определяемых до начала приема препарата, а затем на 7-й, 10-й, 21-й, 28-й, 35-й и 42-й день. Содержание цитокинов в сыворотке крови статистически значимо увеличивалось на 7–10-й день, концентрация IL-10 продолжала повышаться до 28-го дня (p < 0,01), а I L-2 – до 42-го дня (p<0,05–0,001). Уровень TNF-α повышался на фоне приема препарата до 7–10-го дня и сохранялся в течение всего времени наблюдения. Была обнаружена отрицательная корелляция между IFN-g и IL-2, IL-10 и TNF-α (индекс Спирмана -0,63, -0,62, -0,63; p<0,05).

Восстанавливая и усиливая деятельность клеток иммунной системы, молекула инозина пранобекс повышает способность организма противостоять инфекциям, в том числе и вирусной этиологии (подтверждено invivoи invitro) [8]. Существуют данные о том, что САИ, угнетая трансляцию вирусных РНК и восстанавливая активность клеточных систем транскрипции и трансляции, подавленных в ходе вирусной инфекции, активизирует подавление синтеза вирусных белков и тем самым тормозит репликацию и репродукцию вирусов, повреждая их генетический аппарат [19]. Положительные результаты были получены по отношению к вирусам гриппа типов А (в том числе и к пандемическому А (H1N1) pdm 2009) и В, парагриппа-3, энтеровируса, коронавируса, рабдовирусов и герпеса в опытах на животных и клеточных культурах [20–28]. Высокую противовирусную активность проявил препарат по отношению к пандемическому штамму вируса гриппа А/Минск/(H1N1)/94/09 в клеточной культуре MDCK [29].

В наблюдениях R.H. Waldman и соавт. [30] с участием волонтеров была доказана статистически значимая терапевтическая эффективность инозина пранобекс при риновирусной инфекции типа 21.

D.M. Pachuta и соавт. [31], изучая профилактическую и лечебную эффективность молекулы инозина пранобекс по отношению к экспериментальной риновирусной (серотипы 44 и 32) инфекции в двойном слепом исследовании у волонтеров, доказали наличие лечебной эффективности препарата и лишь тенденцию к профилактической. Клинические признаки инфекции развивались у представителей обеих групп, но более выраженными они были в группе плацебо. В сравниваемых группах наблюдался прирост титров антител к обоим вариантам вирусов, более высокий (но без статистических различий) к серотипу 32.

В течение многих лет в ряде стран (США, Канада, Франция и др.) САИ успешно используют при лечении различных вариантов герпесвирусной инфекции как у взрослых, так и у детей, в том числе у лиц с проявлениями аллергии [32–35].

В.В. К расновым и с оавт. [36] изучена эффективность применения САИ при реабилитации часто болеющих детей (ЧБД) с обнаруженными маркерами активности герпесвирусных инфекций (20 из 121 обследованного в возрасте до 3 лет) в детских закрытых учреждениях. Дети получали препарат согласно инструкции в течение 3 мес по 10 дней в начале каждого месяца, в результате чего среднее число заболеваний за год снизилось с 6,25 до 4, а в группе ЧБД остался 1 ребенок (против 18; различия статистически значимы). Таким образом, эффективность проведенных мероприятий оказалась высокой.

Успешно использовался инозин пранобекс в комплексной терапии социально значимых вирусных инфекций (аденовирусной и герпетической), причем наибольший эффект наблюдался при назначении препарата с первых дней заболевания [37].

Подтверждением сказанному явились материалы обзора, представленного белорусским исследователем Л.М. Беляевой [38], о результатах изучения активности САИ у лиц с повторяющимися респираторными заболеваниями и персистирующей герпетической инфекцией, которые, по мнению автора, составляют замкнутый круг с развитием вторичных иммунодефицитных состояний. Кроме того, в обзоре представлена эффективность препарата при антифосфолипидном синдроме (АФС), протекающем нередко в виде упорных головных болей, длительного субфебрилитета и прогрессирующей астенизации, под маской нейроциркуляторной дистонии и различных вегетативных расстройств, особенно у подростков (чаще девочек). Улучшение состояния после проведения противовирусной терапии с последующим длительным включением препарата в комплексную терапию наблюдали и другие исследователи [39]. Было показано, что применение его в дозе 4–6 г/сут на протяжении 4–6 мес практически не вызвало побочных эффектов.

Лечебная эффективность САИ со статистической значимостью доказана при лечении детей с острой и хронической инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, причем эффективность препарата была примерно одинаковой (75–80%) при всех клинико-иммунологических вариантах заболевания [40]. Исследование иммунного статуса до и после лечения установило достоверное (p<0,05) повышение общего количества лимфоцитов, CD3+- и CD4+-клеток, что подтвердило иммуностимулирующее действие препарата, направленное на Т-клеточное звено. Максимальные результаты были достигнуты при применении САИ в комбинации с рекомбинантным интерфероном α-2β (вифероном) по пролонгированной схеме (до 3 мес), имело место потенцирование эффектов. Комбинированная терапия способствовала модуляции иммунного ответа по клеточному типу (увеличение количества CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+-лимфоцитов и клеток HLA-DR). Снижалась готовность иммунокомпетентных клеток к апоптозу (CD95). Отмечались стимуляция выработки IgA, переключения синтеза антител с IgM на IgG, снижение содержания ЦИК, улучшались показатели метаболизма нейтрофилов.

Подобные данные описаны Г.М. Лагир и соавт. [41] на 7-й день терапии инозином пранобекс инфекционного мононуклеоза у детей. Гиперемия зева сохранялась у 48% получавших САИ против 65% в контрольной группе. Налеты на небных миндалинах к этому времени исчезали у 96% детей опытной группы и у 75% детей 2-й группы (контроль). Признаки аденоидита сохранялись у 40 и 60%, а лимфаденопатия – у 20 и 65% детей соответственно. Гепатолиенальный синдром к моменту выписки из стационара (на 2-й неделе заболевания) отсутствовал у 48% детей 1-й группы и только у 20% больных 2-й группы.

Высокую эффективность САИ, особенно в сочетании с гелем куриозин для местной обработки пузырьковых элементов, белорусские исследователи отметили при лечении ветряной оспы, а также при ее профилактике у контактных лиц [42].

Исследователями из Брно D. Wiedermann и соавт. [43] была показана способность инозина пранобекс сокращать продолжительность симптомов поражения верхних и нижних дыхательных путей при респираторных инфекциях у детей в возрасте 4–8 лет, получавших препарат в течение 7–10 дней в дозе 50–100 мг/кг массы тела.

Использование САИ оказалось эффективным у взрослых и детей при ОРВИ, осложненных лакунарной или фолликулярной ангиной, причем наиболее значимым было назначение препарата в 1-е сутки заболевания [44].

Е.И. Давидовская [45] рекомендует использовать инозин пранобекс при лечении острых и хронических респираторных инфекций, при этом максимальный эффект достигается, если начать применение препарата при первых симптомах заболевания.

Сотрудники НИИ гриппа РАМН [46] провели оценку результатов клинического исследования эффективности включения САИ в терапию ОРВИ у 2503 детей (в том числе ЧБД) в возрасте 1 года и старше. 2311 детей получали препарат в составе комплексной терапии, 192 – не получали, применяя только традиционную терапию. Наблюдения выполнены силами 121 врача в 13 городах России (Москве, Нижнем Новгороде, Санкт-Петербурге, Барнауле, Ростове-на-Дону, Новосибирске, Волгограде, Самаре, Дзержинске, Воронеже, Перми, Ярославле, Бердске). Доказано, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у ЧБД, детей с наличием аллергозов, хронических инфекций ЛОР-органов и респираторного тракта и т. д.). У всех детей, независимо от фона и возраста, отмечено статистически значимое сокращение продолжительности практически всех симптомов заболевания (лихорадочной реакции, интоксикации, катаральных проявлений в носоглотке).

Наличие у препарата профилактической активности подтверждается статистически значимым (в 5,5 раз) снижением заболеваемости ОРЗ у детей в течение последующих 4 мес наблюдения после его приема. Более чем у 80,0 % детей не было повторных эпизодов ОРЗ.

Следует отметить, что у преобладающего большинства детей и их родителей жалобы на негативные реакции, связанные с приемом препарата, отсутствовали. Частота выявленных нежелательных явлений в ответ на введение инозина пранобекс была невелика (тошнота – 3,25% случаев, сухость и кратковременное покраснение кожных покровов – 0,74 и 0,13% соответственно).

Н.Г. Парамонова и соавт. [47] показали, что инозин пранобекс можно с успехом использовать для профилактики ОРВИ в период подъема заболеваемости, что позволило достоверно снизить частоту их развития и облегчить тяжесть течения.

Для оптимизации применения инозина пранобекс воронежские исследователи Н.П. Куприна и соавт. [48] предложили использовать в остром периоде ОРВИ у ЧБД САИ в дозе 50–100 мг/кг массы тела в сутки в 3 приема в течение 7–10 дней в комплексе с низкоинтенсивной магнитолазерной терапией, что предупреждало развитие осложнений и сокращало сроки госпитализации на 4,1±0,27 дня.

В обзоре, представленном T.W. Chang и соавт. [49], показано, что несмотря на доказанную in vitro противовирусную активность как рибовирина, так и САИ при различных вирусных инфекциях (гриппе, парагриппе, рео-, адено-, герпесвирусной и др.), контролируемые клинические исследования включения этих препаратов в виде монотерапии у людей не всегда были успешными, а их результаты статистически доказанными. Авторы считают, и с этим нельзя не согласиться, что эффективно одновременное использование соответствующего противовирусного химиопрепарата и инозиплекса как препарата, способствующего восстановлению иммунного дисбаланса, развивающегося при любой вирусной инфекции.

По мнению Э.Е. Бадальянц [50], включение инозина пранобекс в комплексную терапию ОРВИ у детей с отягощенным преморбидным фоном приводило к статистически значимой положительной динамике клинико-иммунологических показателей у 95,4% наблюдаемых пациентов, что является следствием противовирусной и иммунокорригирующей активности препарата. Введение САИ, по мнению автора, показано детям независимо от возраста и формы заболевания при наличии сочетанных нарушений в иммунной системе. При отсутствии положительной динамики оправдано сочетанное введение с препаратами-индукторами интерферона.

В.А. Булгаковой и соавт. [51, 52] было показано, что использование в терапии ОРВИ у ЧБД, страдающих атопической бронхиальной астмой или атопическим дерматитом, инозина пранобекс способствовало более легкому течению заболевания (уменьшению длительности интоксикации и катаральных явлений), более быстрой элиминации вирусных агентов, предотвращало развитие осложнений и обострения фоновой аллергической патологии. Авторами установлено, что введение САИ способствует ликвидации дисбалланса в системе иммунной регуляции, развивающегося у лиц с атопической бронхиальной астмой (снижение уровня CD4, CD25, IFN-γ, IL-2, IL-12 и повышение содержания CD30, CD95, CD54, CD62E, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, TNF-α, IL-8). У детей, получавших инозин пранобекс, отмечалась статистически значимая нормализация указанных показателей (р<0,001), и соответственно, нормализация соотношения Th1/Th2-клеток. Повышение синтеза IFN-γ оказывало ингибирующее действие на функциональную активность Th2-клеток, что в свою очередь способствовало торможению продукции CD30, IL-4, IL-5 и TNF-α. Возникающее вследствие этого снижение синтеза IgE и хемотаксиса эозинофилов способствовало уменьшению воспалительных изменений в бронхах и клинических проявлений бронхиальной астмы. По мнению авторов, частые интеркуррентные ОРИ, сопровождающиеся обострением основного заболевания, хронические инфекции носоглотки и выявление маркеров герпетической инфекции являются показаниями для проведения нескольких курсов иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой.

М.М. Абелевич и соавт. [53] были представлены результаты использования инозина пранобекс в терапии иммунокомпрометированных ЧБД дошкольного и школьного возраста. В исследование были включены 60 человек, из которых 31 получал препарат по 250 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней и 29 вошли в группу с равнения. Все дети страдали а топическим дерматитом, сочетавшимся в 50% случаев с аллергическим ринитом, в 20% – с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. В 3% случаев регистрировались кожные (пиодермия, фурункулёз) или респираторные (аденоидиты, синуситы) рецидивирующие заболевания. 90% детей были рождены от матерей с отягощённой беременностью [токсикоз, угроза выкидыша, ОРИ во время беременности, обострение хронических заболеваний (пиелонефрита, язвенной болезни)]. Аллергические заболевания в анамнезе были у 45% матерей, 20% отцов, в 8% случаев у обоих родителей. 29 детей были пассивными курильщиками.

Выявлено, что через 2 нед в основной группе (31 человек) лишь у одного ребёнка с сочетанной патологией (атопический дерматит + аллергический ринит + бронхиальная астма) было отмечено обострение атопического дерматита, в течение 3 мес – у 3 человек обострение дерматита, у 1 из них с пиодермией, ОРВИ – у 3 детей. В группе сравнения (29 человек) через 2 нед отмечено обострение: ОРВИ – 3 случая, обструктивного бронхита – 1, бронхиальной астмы – 1, дерматита – 1. В течение 3 мес ОРВИ обострились у 12 детей, синусит – у 1, обструктивный бронхит – у 1, дерматит – у 6.

По данным иммунограммы, через 2 нед после лечения позитивная динамика характеризовалась снижением IgE (р<0,05); повышением NST стимулированного (р<0,05), отражающего адаптационные возможности нейтрофилов к завершённости фагоцитоза; повышением содержания IgA и IgM (р<0,05), свидетельствующим об активации В-клеточного звена; увеличением абсолютных значений CD8 (р=0,01) и HLA-DR (р<0,05). Через 3 мес после лечения продолжалось повышение уровня HLA-DR (р<0,05) и снижение содержания IgE (р<0,05), переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG.

По сравнению с аналогичным периодом предыдущего года в основной группе заболеваемость ОРИ снизилась с 10 случаев до 1, не было зарегистрировано случаев заболевания синуситами и отитами, уменьшилось число пиодермий с 3 до 1. В период лечения ни у кого из пациентов не было отмечено нежелательных явлений.

Для повышения эффективности оздоровления часто и тяжело болеющих ОРИ детей в возрасте от 1 года до 6 лет с атопическим дерматитом и сопутствующими заболеваниями [патологией ЛОР-органов –20,5%, ЦНС – 17,0%, хроническими инфекциями (герпетическими, хламидийными, микоплазменными) – 19,9%, поливалентной сенсибилизации – 80,4% и др.] Е.Л.Ивановой [54] было предложено более длительное использование нескольких иммунокорректоров, в частности инозина пранобекс по 250 мг 2 раза в сутки в течение 15 дней и бронхомунала (3,5 мг в день по 10 дней в течение 3 мес) в условиях специализированного детского дошкольного образовательного учреждения (СДОУ). Доказаны клинико-иммунологическая эффективность проведения дифференцированной иммунокоррегирующей терапии САИ при постоянном посещении детьми СДОУ, что обеспечивает уменьшение тяжести дерматита и частоты развития ОРИ, предупреждение развития осложнений дерматита (пиодермии) и ОРИ, присоединения респираторных форм аллергии, улучшение качества жизни больного и его семьи.

Вместе с тем, J. Litzman и соавт. [55] не удалось доказать превентивную способность САИ, несмотря на повышение числа CD3+, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, влиять на частоту возникновения новых эпизодов ОРИ у ЧБД. Исследование проводили в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого опыта: 43 ребенка в возрасте 4–8 лет получали препарат 2 раза в неделю в течение 6 нед в дозе 50 мг/кг массы тела (в группе сравнения был 41 ребенок того же возраста).

Успешно применяется инозин пранобекс в лечении папилломавирусной инфекции. Так, М.Ю. Елисеевой и соавт. на основе анализа 15 литературных источников, в числе которых Доклады СДС (2006–2008 гг.) и ВОЗ (2004–2008 гг.), а также материалы группы новозеландских исследователей (2007 г.), представлены обширные данные о результатах многолетнего (1986–2009 гг.) использования САИ при лечении папилломавирусной (ВПЧ) инфекции слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации у женщин на различной стадии развития (2369 случаев моно- и 3369 – комбинированного режимов), представляющей в наши дни огромную опасность в связи с нередкой малигнизацией [56–59]. Авторы пришли к выводу о целесообразности вспомогательной иммунотерапии с помощью САИ на фоне традиционных методов лечения женщин с ВПЧ-ассоциированной патологией слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации. Подтверждением сказанному служат положительные результаты многоцентрового исследования эффективности применения САИ при папилломавирусной инфекции, выполненного 205 врачами из 26 городов России в рамках программы «Астра» [60, 61].

Таким образом, анализ многочисленных публикаций разных лет по проведенным исследованиям характеристик САИ инозина пранобекс, представленного в торговой сети многих стран под разными названиями и используемого с 70-х годов прошлого столетия в терапии многих заболеваний, позволяет сделать следующие выводы:

1. Инозин пранобекс является иммуномодулятором, способствующим восстановлению дисбаланса различных звеньев иммунной системы, развившегося в результате острого или хронического заболевания, и опосредованно обладающим широкой противовирусной активностью.

2. Препарат малотоксичен, что доказано многочисленными экспериментами в разных лабораториях, быстро расщепляется в организме. Его метаболиты обнаруживаются практически во всех органах, не накапливаются и уже через 8–24 (48) ч выводятся через почки в виде мочевой кислоты.

3. Благодаря своим свойствам инозин пранобекс может применяться при различных заболеваниях, преимущественно вирусной этиологии, сопровождаемых формированием вторичного иммунодефицита.

4. САИ можно использовать как в виде монотерапии, так и в комплексе с противовирусными химиопрепаратами или рекомбинантным интерфероном. Причем наилучшие результаты достигаются при назначении препарата в течение 24 ч с момента появления первых симптомов заболевания.

5. Самая распространенная доза инозина пранобекс – 50 мг/кг массы тела (при необходимости 100 мг/кг) в сутки, разделенная на 3–4 приема. На практике используют различные схемы применения САИ в зависимости от цели (лечебная или профилактическая) и клинической ситуации. При острых заболеваниях продолжительность курса составляет 5–7 (10) дней, при хронических – до 3 мес. Возможно проведение нескольких курсов.


Литература


1. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клин.мед. 1996; 74(8): 7–12.
2. Морозов С.Ю. Иммунокоррекция и принципы ее применения. Рус. мед. журн. 2008; 4: 242–245.
3. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуно-модулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология 2000; 1: 9–16.
4. Биохимия: Учебник для вузов. Под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. 779 с.
5. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2 т. М.: Мир, 2004.
6. Adenosine: A Mediator of the Sleep-Inducing Effects of Prolonged Wakefulness. Science 1997; 276(5316): 1265–1268.
7. Campoli-Richards D.M, Sorki E.M., Heel R.C. Inosin Pranobex A Preliminary Review of Pharmacodinamic and Pharmacokinetic Properties. Drugs 1986; 32: 383–342.
8. Gołebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozaet A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficacy of inosinepranobex. Pol. Merkur Lekarski 2005; 19(111): 379–382.
9. Gordon P., Brown E.R. The antiviral activity of isoprinosine. Can. J. Microbiol. 1972; 18: 1463–1470.
10. Campoli-Richards D.M., Sorki E.M., Heel R.C. Inosin Pranobex A Preliminary Review of Pharmacodinamic and Pharmacokinetic Isoprinosine: Acute toxicity studies. [NPL#X0129.INEU], 1975.
11. Keplinger M.L., Kennedy G.L, Reyna M.S. Two-year chronic oral toxicity study with IsoprinosineR in albino rats. Northbrook Industrial Bio-test Laboratories, Inc. [ NPL#X0125.U], 1974.
12. Coquet B IsoprinosineR Teratological study in mice-oral route. French Institute for Research and Biological Studies. Final Report [NPL#X0385.0], 1977.
13. Milano S., Dieli M., Millott S. et al. Effect of isoprinosine on IL-2, IFN-gamma and IL-4 production in vivo and in vitro. Int. J. Immunopharmacol. 1991; 13(7): 1013–1018.
14. Pedersen B.K., Tvede N., Diamant M. et al. Effects of Isoprinosine treatment of HIV-positive patients on blood mononuclear cell subjects, NK-and T-cell fuction, tumour necrosis factor, and interleukins 1, 2, and 6. Scand. J. Immunol. 1990; 32(6): 641–648.
15. Земсков В.М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов. Успехи современной биологии 1989; 107(1): 69–78.
16. Stenzel T., Tykałowski B., Lewczuk B. et al. The influence of methisoprinol administered in ovo on the morphological structure of the spleen in turkeys. Pol. J. Vet. Sci. 2009; 12(2): 203–207.
17. Stenzel T., Tykałowski B., Smiałek M. et al. The effect of different doses of methisoprinol on the percentage of CD4+ and CD8+ T-lymphocyte subpopulation and the antibody titers in pigeons immunised against PPMV-1. Pol. J. Vet. Sci. 2011; 14(3): 367–371.
18. Petrova M., Jelev D., Ivanova A., Krastev Z. Isoprinosine affects serum cytokine levels in healthy adults. J. Interferon Cytokine Res. 2010; 30(4): 223–228.
19. Иммунология инфекционного процесса: Руководство для врачей. Под ред. В. И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. М.: РАМН, 1994. 305 с.
20. Muldoon R.L., Mezny L., Jackson G. Effect of IsoprinosineR against influenza and some other virusescausing respiratory diseases. Antimicrob. Agents Chemother. 1972; 2: 224–228.
21. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mechanism of Host Defense Suppression Induced by Viral Infection: Mode of Action of Inosiplex as an Antiviral Agent. Infect. and Immun.
1982; 38: 243–250.
22. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. The immunomodulatory action of inosiplex in relation to its effects in experimental viral infections. Int. J. Immunopharmacol. 1983; 5(3): 181–196.
23. Ghram A., Reddy P.G., Blecha F., Minocha H.C. Effects of bovin respiratory disease viruses and Isoprinosine on bovin leukocyte fuction in vitro. Vet. Microbiol. 1989; 20(4): 307–314.
24. Mulcahy G., Quinn P.J., Hannan J. The effect of Isoprinosine and levamisole on factors revelant to protection of calves against respiratory disease. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1991; 14(2): 156–169.
25. Cавинова О.В., Борейко Е.И., Амвросьева Т.В., Кишкурно Е.П. Противовирусное действие гроприносина в отношении энтеровируса ECHO-6. Достижения медицинской науки Беларуси. http: //www.med/by/dmn/book.php.book=07-34-4
26. Pancheva S., Gegova G., Maksimova V., Manolova N. The antiinfluenza effect of rimantadine and isoprinosine when used in combination in mice. Acta Microbiol. Bulg. 1990; 26: 26–29.
27. Siwicki A.K., Pozet F., Morandi M. et al. In vitro Effect of Methisoprinol on salmonid rhabdoviruses replication. Bull. Vet. Inst. Pulawy 2002; 46: 53–58.
28. Siwicki A.K., Małaczewska J., Kazun B., Wojcik R. Immunomodulating Effect of Methisoprinol on the Pronephros Macrophage and Lymphocyte Activity after Suppression Induced by Infectious Haematopoietic Necrosis Virus (IHNV) in Rainbow Trout (Oncorhynchus mykiss). Acta Vet. Brno 2008; 77: 631–635.
29. Cергиенко Е.Н., Шмелева Н.П., Германенко И.Г., Грибкова Н.В. Грипп у детей: клинико-эпидемиологические особенности и новые возможнсти терапии. Мед. новости
2009; 11: 2–4.
30. Waldman R.H., Gandy R. Therapeutic efficacy of inosiplex (Isoprinosine) in rhinovirus infection. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1977; 284: 153–160.
31. Pachuta D.M., Togo Y., Hornick R.B. et al. Evaluation of Isoprinosine in Experimental Human Rhinovirus Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 1974; 5(4): 403–408.
32. Изопринозин в лечении остроконечных кондилом и генитального герпеса. Материалы фирмы «Biogal-Teva». Провизор 1999; 6: 2–5.
33. De Simone C., Famulargo G., Giacomelli R., Tzantzoglou S. Inosinepranobex in the combination therapy of HIV infection. Pharmacol Res. 1992; 26 (Suppl 2): 60–61.
34. Benson E.M. Immune modulation in HIV infection: fact orfantasy? J. Accquir. Immune DefiсSyndr. 1993; 6 (Suppl 1): 61–67.
35. Forthal D.N. Inosinepranobex for preventing AIDS in patients with HIV infection [letter; comment]. N. Engl. J. Med. 1991; 324(7): 491–492.
36. Краснов В.В., Кулова А., Кулова Е. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций. Врач 2007; 12: 68–70.
37. Акулич Н.Ф., Кривенко Н.А., Хныков А.М. и др. Опыт применения Гроприносина при лечении социально значимых вирусных инфекций. Мед. новости 2009; 6: 51–53.
38. Беляева Л.М. Гроприносин в комплексном лечении часто болеющих детей и подростков. Мед. новости 2007; 8: 43–46.
39. Эффективность гроприносина в комплексном лечении вирусных инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Сборник науч.-практ. и клинико-экпериментальных работ. Киев: КМАПО им. П.Л. Шупика, 2002. 28 с.
40. Симованьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев А.М., Денисенко В.Б. Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и возможности интенсификации лечения. Доктор Ру 2006; 2: 37–44.
41. Лагир Г.М., Сташкевич Е.В., Щербицкая Ж.М., КудинА.П. Применение гроприносина при лечении инфекционного мононуклеоза у детей. Мед. новости 2009; 14: 1–2.
42. Германенко И.Г. Ветряная оспа: новые подходы в лечении «старых детских» инфекций. Мед. новости 2009; 2: 15–17.
43. Wiedermann D., Wiedermannova D., Lokaj J. Immunorestoration in children with recurrent
respiratory infections treated with Isoprinosine. Int. J. Immunopharmacol. 1987; 9(8): 947–949.
44. Буцель А.Ч. Клиническое обоснование применения лекарственного средства «Гроприносин» в лечении больных ангиной на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Медицина 2007; 2: 40–47.
45. Давидовская Е.И. Рациональная фармакотерапия респираторных вирусных инфекций. Мед. новости 2006; 12: 1–5.
46. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Детские инфекции 2008; 4: 35–41.
47. Парамонова Н.Г., Волкова О.А. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии. Медицина 2009; 4: 66–¬67.
48. Куприна Н.П., Аралова Е.В., Матвеева Т.А. и др. Оптимизация комплексной терапии ОРВИ у детей. Журн. Инфектологии 2009; 1(2): 38.
49. Chang T.W., Heel R.C. Ribavirin and inosiplex: a review of their present status in viral diseases. Drugs 198; 22(2): 111–128.
50. Бадальянц Э.Е. Иммунотропные препараты в комплексном лечении детей с интермитирующим аллергическим фоном: Автореф. дис…. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2009. 183 с.
51. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими болезнями. Детские инфекции 2006; 5(1): 18–21.
52. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммунологическая эфективность применения инозина пранобекс при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология 2010; 7(3): 58–65.
53. Абелевич М.М., Иванова Е.Л., Лукушкина Е.Ф. Этиопатогенетическая терапия инозином пранобекс у детей с осложнённым течением аллергических заболеваний. НМЖ 2008; 1: 60–64.
54. Иванова Е.Л.Эффективность оздоровления детей с атопическим дерматитом в условиях специализированного дошкольного образовательного учреждения: Автореф.
дис…. канд. мед. наук. М., 2010. 25 с.
55. Litzman J., Lokaj J., Krejei M. et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Eur. J. Pediatr. 1999; 158(1): 32–37.
56. Елисеева М.Ю. Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (Систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина Пранобекса). Гинекология 2009; 11(5): 22–33.
57. CDC reports 2006–2008, включительно «Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006». MMWR 2006, 55; RR-11: 62–67 http://www.cdc.gov/std.
58. WHO reports 2004–2008, включительно «Human papillomavirus infection and cervicalcancer, 2004». http: //www.who.int/healthinfo/statistics/bodprojections2030/en/index.html
59. New Zealand Guidelines Group. Guidelines for the Management of Genital HPV in Australia and New Zealand, 2007.
60. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. мед. журн. 2009; 17(1): 16–19.
61. Прилепская В.Н. Вирус папилломы человека: современный взгляд на проблему. Мед. вестн. 2007; 29(414): 9–10.


Об авторах / Для корреспонденции


Осидак Людмила Викторовна – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния РВИ у детей ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России
Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 15/17
Е-mail: Lvosidak@mail.ru

Образцова Елена Викторовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния РВИ у детей ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России


Похожие статьи


Бионика Медиа