Current meningococcal vaccines and bacterial carriage


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2019.9.2.81-9

Kostyukova N.N., Bekhalo V.A.

Honored Academician N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
The review presents information on the immunological and epidemiological efficacy of current meningococcal conjugate polysaccharide and protein (against serogroup B) vaccines. All literature sources indicate not only the high epidemiological efficacy of conjugate polysaccharide vaccines, but also their undoubted effects on the prevalence of carriage of the meningococcal serogroup homologous to the vaccine. Lower carriage is detected no earlier than several months after mass immunization. The protein vaccines against meningococcal serogroup B disease have high immunogenicity and epidemiological efficacy only if the composition of the vaccine is consistent with the protein antigens of the strain that causes the disease, mostly against porin A. In the insignificant number of studies so far, the direct effect of this vaccine on the prevalence of meningococcal serogroup B carriage could not be noted, but the groups are found to have a lower carriage of all meningococcal strains several months after immunization, which is explained by the cross-reactive antigens in the vaccine. Whether meningococcal carriage is completely eradicated under current conditions is discussed.

Наиболее эффективным способом профилактики инфекций с капельным (аэрозольным) механизмом передачи является массовая иммунизация восприимчивого населения. Однако в отношении менингококковой инфекции (МИ) этот принцип не удавалось осуществить вплоть до 70-х годов прошлого века. С начала ХХ века было предложено несколько вариантов корпускулярных менингококковых вакцин, но все они были высоко реактогенны и малоэффективны. Уже была известна иммуногенность капсульных полисахаридов менингококка, на основании антигенной специфичности которых этот вид был разделен на ряд серологических групп. Однако отделенный от бактериальной клетки высокомолекулярный полисахарид (мол. масса – в пределах 400 000 кDa) быстро распадается на неиммуногенные фрагменты. В 1969 г. американские военные специалисты сообщили о возможности извлечения и сохранения капсульного полисахарида менингококка с помощью детергента цетавлона (гексадецилтриметиламмония хлорид) и хлороформа [1].

Второй трудностью разработки менингококковых вакцин была невозможность их испытания на животных, так как единственным хозяином менингококка является человек, и вызвать экспериментальную МИ не удается. Но оказалось, что для оценки напряженности иммунитета против менингококка можно с успехом использовать определение уровня бактерицидных антител в сыворотке крови человека. Под влиянием бактерицидных антител и комплемента in vitro можно наблюдать гибель клеток менингококка в течение нескольких часов. Как показали исследования, бактерицидная антименингококковая активность сыворотки коррелирует со степенью защищенности человека от антигенной разновидности менингококка, прежде всего – от его серогруппы [2]. Американским исследователям удалось создать стабильный препарат менингококковых полисахаридных вакцин серогрупп А и С и показать их способность формировать не только защитные (бактерицидные) антитела, но и выявить их эпидемиологическую эффективность в переполненных рекрутских военных центрах, где имелись случаи генерализованных форм МИ (ГФМИ) [3]. Бактерицидные антитела появлялись к концу 2-й недели и держались на повышенном уровне, по крайней мере, 12–15 нед. (срок наблюдения).

Вскоре были изготовлены полисахаридные вакцины серогрупп менингококка W и Y, вызывающих вспышки. В 70–80-е годы прошлого века полисахаридные менингококковые вакцины получили распространение во всем мире, в том числе в странах африканского «пояса менингита», Южной Америки, в Финляндии, Монголии [4, 5]. В России (тогда – СССР) полисахаридная вакцина А + С впервые была успешно применена во время вспышек в зоне строительства БАМа и в Республике Тува [6] в 1978–79 гг. В Москве в 1996 г. с помощью вакцины А отечественного производства удалось остановить начавшийся подъем ГФМИ среди детей путем «селективной» иммунизации [7]. Лица из групп повышенного риска (с дефицитом терминальных частей комплемента), давали ответ на вакцину не ниже, чем лица без этих нарушений [4]. С помощью полисахаридных вакцин удавалось быстро купировать подъемы заболеваемости, вызванные наиболее распространенными серогруппами менингококка (A, C, W, Y). Однако через 2–3 года подъемы могли возобновиться, что особенно заметно на примере стран африканского «пояса менингита». Оказалось, что уровень бактерицидных антител снижался после прививки уже через 12–15 нед., оставаясь на невысоких титрах еще не более 3 лет. Оказалось также, что полисахаридные вакцины были бесполезны для детей до 2–3 лет – наиболее уязвимой возрастной группы в отношении ГФМИ. Привитые старшие дети и взрослые не реагировали на ревакцинации. Эти недостатки связаны с тем, что чистые полисахариды являются тимус-независимыми антигенами. Вызываемые ими антитела относятся к недолго живущим иммуноглобулинам класса М (IgM) [5, 8], не формирующим иммунологическую память. Незрелая иммунная система маленьких детей не отвечает на Т-независимые антигены. В настоящее время полисахаридные моно- и дивакцины не рекомендуется применять для рутинной иммунизации. Квадривалентная вакцина (А, С, W, У) может быть использована для иммунизации лиц, временно оказавшихся в группах риска: рекрутов; студентов, живущих в общежитиях; путешественников, направляющихся в неблагополучные по ГФМИ страны (например, в Тропическую Африку), и т. п. [9].

Находясь в составе бактериальной клетки, капсульный полисахарид действует совместно с белковым компонентом микроорганизма, что обеспечивает длительный и напряженный защитный эффект после перенесения естественной инфекции. Еще в середине ХХ века было показано, что соединение полисахаридов с инертным белком превращало их в Т-зависимые антигены, формирующие длительную иммунологическую память, иммуногенные для незрелой иммунной системы маленьких детей. Это привело к созданию более совершенных гликопротеидных вакцин, где полисахариды конъюгированы с белком. В качестве белкового носителя применяют уже хорошо изученный антиген – дифтерийный либо столбнячный анатоксины или детоксицированный вариант дифтерийного токсина CRM197. Вначале были созданы конъюгированные вакцины на основе капсульных полисахаридов пневмококка и гемофильной бактерии серотипа b, а в 90-е годы ХХ века – менингококка серогруппы С. Эти вакцины вводят внутримышечно, они несколько более реактогенны, чем чисто полисахаридные.

Впервые контролируемый эпидемиологический опыт по оценке конъюгированной менингококковой вакцины был проведен в Великобритании, где в 90-е годы ХХ столетия отмечалась повышенная заболеваемость, вызванная менингококком серогруппы С [10]. В конце 1999 г. были привиты дети с двухмесячного возраста (трехкратно) и более старшие (до 18 лет), получившие по 1 дозе. Заболеваемость, вызванная менингококком серогруппы С, среди привитых резко снизилась, в то время как среди непривитых эпидемический процесс развивался еще 2 года, после чего пошел на убыль. К 2007–2008 гг. заболеваемость была снижена на 97% (до 30 случаев в год). Исследования, проведенные через 10 лет после вакцинации, выявили 35% лиц с повышенными титрами бактерицидных (защитных) антител [11]. В настоящее время конъюгированная вакцина серогруппы С в Великобритании введена в национальный календарь прививок с трехмесячного возраста (3 инъекции) с последующими ревакцинациями.

Успехи применения конъюгированной вакцины С привели к ее внедрению в ряде стран Западной Европы, Южной Америки, Австралии, США и Канаде [4]. Были созданы четырехвалентные конъюгированные вакцины против серогрупп A, C, W, Y [12]. Оказалось, что при массовом применении конъюгированных вакцин заболеваемость ГФМИ снижается не только среди привитых, но и среди непривитых. Это объясняется созданием «коллективного» иммунитета, когда высокая иммунная прослойка ограничивает циркуляцию возбудителя в целом [10, 12, 13].

Однако до африканского «пояса менингита», обусловленного преимущественно серогруппой А, соответствующая конъюгированная вакцина дошла только в 2009–2011 гг. из-за ее высокой цены: по данным J. Maurice [14], конъюгированные вакцины в 10 раз дороже простых полисахаридных. В районах «пояса» постоянно проходили массовые кампании по вакцинации полисахаридными (не конъюгированными) вакцинами. Они обрывали начавшиеся подъемы заболеваемости, но не влияли существенно на эпидемический процесс.

В 2009 г. по заказу Фонда Била и Мелинды Гейтс (Bill & Melinda Gates Foundation) в сотрудничестве с ВОЗ в Индии (Serum Institute) был произведен массовый выпуск конъюгированной вакцины против менингококка группы А MenAfriVac, 1 прививочная доза которой (10 мкг) стоила 0,5 доллара [12]. Вакцина лицензирована в Индии и рекомендована ВОЗ [15]. В качестве белкового носителя использован столбнячный анатоксин. После успешных доклинических испытаний началась массовая вакцинация населения в возрасте от 1 года до 29 лет в наиболее пораженных районах стран африканского «пояса менингита». К концу 2015 г. было привито свыше 237 млн человек. Эффект сказался незамедлительно. Так, в 2013 г. в 18 странах отмечено всего 9240 случаев ГФМИ (при летальности 9,3%) – наименьшее число заболеваний за последние 10 лет. Ежегодные подъемы заболеваемости в сухой сезон исчезли [13].

В ряде африканских стран во время кампании вакцинации удалось организовать надзор, основанный на регистрации случаев ГФМИ с использованием данных лабораторной диагностики с помощью сотрудничающих лабораторий ВОЗ. Для выявления этиологии, кроме рутинного культурального исследования спинно-мозговой жидкости (СМЖ), применяли полимеразно-цепную реакцию (ПЦР), латексную агглютинацию и мультилокусное секвенирование для установления вида возбудителя и определения серогруппы и серотипа менингококка. Наиболее четко роль вакцинации проявилась в Республике Чад [15]. В этой стране в разгар эпидемического подъема в декабре 2011 г. в течение 10 дней около 1,8 млн человек в возрасте от 1 года до 29 лет получили по 1 дозе MеnAfriVac. Через год показатель заболеваемости менингитом составил 2,48 на 100 тыс. населения, тогда как в районах, где не проводилась массовая вакцинация – 43,8. При этом не выявлено ни одного случая заболевания, вызванного менингококком серогруппы А. Эта разновидность была выделена только у одного носителя, то есть практически исчезла. В 2012 г. очередной сезонный подъем заболеваемости не наступил. Сходная картина наблюдалась и в соседней стране – Буркина-Фасо. [16]. В Нигере [17] в конце 2010 г. – начале 2011 г. было привито MеnAfriVac около 11 млн человек, в результате чего в конце 2011 г. и в последующие годы случаи МИ, вызванные серогрупой А, не встречались. Однако еще в 2010 г. появились заболевания, вызванные менингококком серогруппы W, которой не было в стране в предшествующие 10 лет. Это происходило и в Буркина-Фасо [18] После иммунизации соответствующей вакциной эта серогруппа исчезла, но с 2015 г. отмечен подъем заболеваемости, вызванной менингококком серогруппы С, не характерной для стран африканского «пояса менингита». Появившийся клон (ST-10217) [13] генетически отличен от штаммов серогруппы С, встречавшихся в Африке ранее. Появление нового клона не связывают с феноменом «переключения капсул» [4]. Это диктует необходимость применения в Африке поликомпонентной (хотя бы четырехкомпонентной) вакцины [14, 19].

Что касается менингококка серогруппы W, то он становится проблемой не только для Африки, но и для всего мира. Впервые эта антигенная разновидность была описана в 1968 г. и до 2000 г. вызывала лишь небольшие вспышки МИ. В 2000 г. возникла эпидемия ГФМИ, вызванная менингококком серогруппы W, среди паломников в Саудовской Аравии. Вспышки МИ, занесенной паломниками, были отмечены в Великобритании и Франции, затем – в «поясе менингита» и далее во всем мире. Клон, занесенный после хаджа, был частью генетического комплекса ST-11/ET-37, характерного для инвазивных штаммов серогрупп В и С. Его гипервирулентный клон (W:2a:P1.5,2) в начале ХХI века вызвал вспышки МИ в Бразилии, Аргентине и Чили [13]. Полисахарид серогруппы W входит в состав конъюгированных четырехвалентных вакцин (например, Menveo). В Англии в 2015 г. после внезапного роста числа МИ, вызванных серогруппой W, введена иммунизация подростков четырехвалентной вакциной [13]. О результатах этой меры пока не накоплено достоверных сведений. В России менингококк серогруппы W встречался в единичных случаях, однако в 2017 г. в Москве эта серогруппа занимала уже первое место (29%) среди бактериологически подтвержденных заболеваний ГФМИ [20].

Конъюгированные полисахаридные вакцины иммуногены даже для ВИЧ-инфицированных детей на фоне антиретровирусной терапии [21]. Есть данные об успешном применении конъюгированных вакцин у детей с гемобластозами [22].

После успехов иммунизации в Африке ВОЗ рекомендует всем странам Африканского «пояса менингита» после окончания кампании в течение 5 лет внедрить плановую иммунизацию конъюгированной вакциной против МИ серогруппы А.

Здесь уместно сказать о производстве комбинированных конъюгированных полисахаридных вакцин, содержащих капсульные антигены не только менингококков, но и других возбудителей менингитов, например, пневмококков и гемофильных бактерий типа b.

Итак, к середине второго десятилетия XXI века была показана высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность глико-конъюгатных вакцин против ГФМИ, вызванной серогруппами А С, W. В отношении серогруппы Y показана лишь высокая иммунологическая активность; эпидемиологических (в англоязычной литературе – «клинических») данных пока не представлено из-за малого числа случаев возникновения вспышек и эпидемических подъемов заболеваемости, вызванных менингококком этой серогруппы. Серогруппу X стали чаще выделять в странах африканского «пояса менингита», особенно после исчезновения серогруппы А в результате массовых иммунизаций [18]. Есть сведения о разработке вакцины против менингококка серогруппы Х на основе антигена, полученного генно-инженерными методами [23].

Однако полисахаридной вакцины против менингококка серогруппы В, наиболее распространенной в Европе (в том числе в России), Северной Америке и Австралии, до сих пор не создано [24]. Это едва ли возможно по двум причинам: капсульный полисахарид серогруппы В крайне нестоек, из-за чего его не удается получить в необходимых количествах и сохранять; капсульный полисахарид В содержит сиаловую кислоту, присутствующую во многих гликопротеидах тканей человека, в частности, в нервных клетках, и поэтому слабо иммуногенен для людей, а при парентеральном введении может вызвать аутоиммунные реакции [5] .

Однако в 70–80-е годы прошлого века стало известно, что наружная мембрана клеточной стенки менингококка, расположенная непосредственно под капсулой, содержит разнообразные белки и липопротеины, обладающие различной антигенной специфичностью и часто – иммуногенностью, то есть способностью вызывать защитный иммунный ответ. В наружной мембране содержится и липоолигосахарид (ЛОС), обладающий свойствами эндотоксина и протективного антигена. До сих пор не удается создать из него вакцинный препарат из-за его токсичности. Но зато удалось использовать некоторые иммуногенные поверхностные белки менингококка, что оказалось особенно важным для разработки вакцины против серогруппы В, чей полисахарид непригоден для этой цели.

Менингококк, как и многие грамотрицательные бактерии, в процессе культивирования на жидких средах отслаивает от наружной мембраны небольшие лоскутки, которые при скручивании по краям выглядят в электронном микроскопе как «пузырьки» (везикулы). Эти пузырьки содержат, кроме ЛОС, значительные количества таких иммуногенных белков, как порины (PorA и PorB), белки мутности Ора и Орс, адгезины и другие структуры [25]. Препараты пузырьков удалось освободить от эндотоксина с помощью детергентов, лишь незначительно затрагивающих белки. Созданная на основе везикул первая вакцина была испытана в Норвегии на студентах и выявила защиту в 57,2% [26], что было оценено как «недостаточный» результат. Однако последующие использования пузырьковых вакцин на Кубе и в Новой Зеландии при подъемах заболеваемости МИ, вызванной серогруппой В, прошли с хорошими результатами: наблюдался спад заболеваемости и даже исчезновение возбудителя на этих островных территориях [26]. Оказалось, что эффективность пузырьковых вакцин зависит от того, в какой степени набор антигенов вакцинного штамма соответствует антигенам штаммов серогруппы В, вызвавших эпидемические подъемы. Но наиболее активные антигены в составе везикул – порины А и В – очень многообразны у различных штаммов [24]. Поэтому вакцина в Новой Зеландии позволила полностью подавить заболеваемость, так как была приготовлена из единственного циркулирующего там штамма, а в Норвегии циркулировали штаммы с разным набором поверхностных антигенов, что не дало желаемого результата [26]. Необходимость подбора вакцинных штаммов при каждой вспышке, вызванной менингококком серогруппы В, ограничивает возможности применения пузрьковых вакцин.

В начале XXI века генетики предложили принципиально иной подход к выбору протективных антигенов. Итальянские специалисты из Сиены вместе с норвежскими, английскими и учеными из других стран провели полногеномное секвенирование менингококка серогруппы В и обнаружили, что из 2158 генов 570 оказались кодирующими белки [27]. 350 из них («подозрительных» на принадлежность к протективным антигенам) были экспрессированы в Escherichia coli, очищены и исследованы на способность вызывать антименингококковые бактерицидные антитела. Таких белков оказалось 28. Окончательные «кандидаты» были отобраны по их способности вызывать иммунный ответ к гетерологичным штаммам серогруппы В [24]. В результате остановились на трех белках геномного происхождения, аналоги которых находятся в клеточной стенке менингококка: NadA (адгезин), липопротеин, связывающий фактор Н комплемента (factor H binding protein – fHbp), и связывающий гепарин липопротеин NHBA (neisserial heparin binding antigen). Создатель этого генно-инженерного подхода R. Rappuoli назвал его «обратной вакцинологией» (reverse vaccinology).

Однако трехкомпронентная вакцина оказалась недостаточно иммуногенной, и в нее были добавлены везикулы, приготовленные из новозеландского штамма серогруппы B. Препарат был обозначен как 4MenB и стал выпускаться под названием Bexsero. Другой препарат против менингококка серогруппы В, содержащий лишь 2 варианта липопротеина fHbp, выпускается под названием Trumenba. Обе вакцины вызывают образование бактерицидных антител, специфических по отношению к большинству инвазивных штаммов серогруппы В, циркулирующих в странах Западной Европы, США и Канаде [28]. В Великобритании в 2015 г. применение вакцины против МИ серогруппы В включено в календарь прививок, начиная с двухмесячного возраста. Определение ее эпидемиологической эффективности требует дополнительного изучения.

Итак, массовая вакцинация против МИ все активнее вмешивается в эпидемический процесс. А как она влияет на менингококковое носительство – основной резервуар возбудителя МИ?

Менингококковое носительство рассматривается как бессимптомная колонизация микроорганизмом слизистой оболочки задней стенки глотки человека. Колонизация является первым этапом любого инфекционного процесса, независимо от механизма передачи возбудителя. Колонизация – это создание микроорганизмом «плацдарма» в месте своего внедрения в организм хозяина. Для менингококка единственным хозяином является человек. Колонизация бессимптомна.

Примерно у 20–25% колонизированных менингококком лиц микроорганизм проникает сквозь эпителий носоглотки в подслизистое пространство, формируя уже клиническую форму инфекции – назофарингит. И только в редких случаях (1 на 1000–1 000 000) у инфицированных менингококком лиц развивается генерализованная форма инфекции (ГФМИ) – менингококковый сепсис (менингококцемия) и/или менингит. Менингококки, не проникшие вглубь организма в течение инкубационного периода и не отторгнутые хозяином, обычно сохраняются на слизистой оболочке в виде биопленки. Биопленка – необратимо прикрепленное к поверхности сообщество бактерий, встроенных в матрикс [29]. Матрикс – плотный материал, образованный самими бактериями путем экзоцитоза и аутолиза.

Исследования показали, что в среднем 10% населения являются носителями менингококка [30, 31]. Этот показатель сильно варьирует в зависимости от обстоятельств, прежде всего, от степени тесноты общения людей, способствующей реализации капельной передачи малоустойчивого менингококка. Л.В. Громашевский считал, что носительство – наиболее частая форма взаимоотношений человека и менингококка. За свою жизнь человек бывает носителем менингококка несколько раз. Примерно у 30–50% колонизированных менингококк присутствует в течение нескольких недель или даже месяцев [31, 32]. И при такой распространенности возбудителя заболевания ГФМИ встречаются очень редко: показатель 2,0 на 100 000 считается эпидемическим порогом! Это говорит в пользу иммунизирующего действия носительства, о чем косвенно свидетельствует его возрастное распределение по сравнению с заболеваемостью. Показатель заболеваемости, наиболее высокий среди младенцев и маленьких детей, убывает по мере их взросления, а носительство, наоборот, с возрастом увеличивается, достигая максимума к 18–20 годам, затем медленно снижается, оставаясь на уровне 8–10% [33].

А что известно об иммунном ответе на антигены менингококка при носительстве? Прежде всего, надо отметить чрезвычайную антигенную и генетическую неоднородность вида N. meningitidis. При этом выявлены генетические различия между гипервирулентными (инвазивными), вызывающими ГФМИ, и носительскими штаммами. Оказалось, что первые относительно гомогенны по генетической характеристике по сравнению со вторыми [34, 35]. При этом гиперинвазивные клональные генетические комплексы составляют не болеев 1%. Одновременно циркулируют клоны, характерные как для ГФМИ, так и для носительства или только для носительства. Генетическая неоднородность циркулирующих клонов, выражающаяся в степени их патогенности, проявляется, в частности, в отсутствии корреляции распространенности носительства и заболеваемости на отдельных территориях и в коллективах.

Но вернемся к иммунитету. В конце ХХ – первом десятилетии XXI века удалось доказать, что носительство вызывает системный иммунный ответ, защищающий от ГФМИ. Защита осуществляется за счет специфических IgG к целому комплексу поверхностных антигенов бактериальной клетки и реализуется в виде бактерицидной активности сыворотки крови. Антитела и комплемент откладываются на поверхности бактериальной клетки и образуют мембрано-атакующий комплекс, что приводит к ее лизису [36]. Как уже указывалось, бактерицидные антитела являются основой иммунологической защиты против системной (генерализованной) МИ и приняты как «золотой стандарт» измерения защищенности [37]. Возникающий защитный эффект строго специфичен и зависит от набора антигенов штамма, вызвавшего носительство.

Формируется ли иммунная защита к повторному заражению носительством? Об этом говорят факты отсутствия повторной колонизации одним и тем же штаммом [37–39]. В органах верхних дыхательных путей формируется местный мукозный иммунитет с иммунологической памятью. В слюне содержатся местные IgА, а IgG проникают туда из крови [40]. Эти антитела защищают от повторного заражения первоначальным антигенным вариантом, если новый содержит те же самые антигены, прежде всего, капсульный полисахарид и порин А. Защищенность от повторной колонизации не коррелирует с уровнем бактерицидных антител в крови, так как зависит от местного иммунитета [37]. Титры IgA были особенно высоки в отношении штаммов, содержащих белок PorA. Однако рост уровня IgA при носительстве мутантного штамма, лишенного РorA, говорит о роли и других антигенов менингококка, участвующих в формировании мукозного иммунитета [41]. Сделано заключение, что именно специфические секреторные IgA на слизистой оболочке носоглотки являются основным препятствием для проникновения инфекта в кровь при инфицировании вирулентным штаммом, а также ответственны за клиренс (очищение) от колонизации менингококком.

Влияет ли вакцинация на иммунитет к носительству? Теоретически рассуждая, вакцинация должна оказывать ревакцинирующий («бустер») эффект на уже приобретенный благодаря носительству иммунитет. Действительно, конъюгированные вакцины вызывают образование секреторных IgA в слюне, а IgG проникают в слюну из крови [42, 43]. Наблюдения над распространенностью носительства до и после иммунизации конъюгированными полисахаридными вакцинами свидетельствуют о достоверном снижении носительства штаммов серогруппы, гомологичной вакцине. В корректно проведенных исследованиях это снижение отмечено не сразу, но через 4–6 мес. и далее после массовой иммунизации определенных контингентов [10, 15, 19, 44].

Одной из несомненных причин снижения носительства после вакцинации является почти полное или полное исчезновение больных ГФМИ, являющихся наиболее мощным источником МИ [45], что косвенно отражается на распространении возбудителя. Так, в коллективах, где больные изначально отсутствовали, влияния прививок на носительство отметить не удалось [32]. Однако многие исследователи усматривают прямое влияние местных (мукозных) антител на колонизацию слизистых оболочек менингококком. Известно, что при введении конъюгированных полисахаридных вакцин формируется мукозная защита и иммунологическая память (см. выше). Но едва ли антиполисахаридные местные антитела (а только они образуются на слизистой оболочке) могут оказывать существенное влияние на колонизацию, так как известно, что именно капсула мешает адгезии менингококка и поэтому почти не экспрессируется носительскими штаммами. Иммунный ответ к факторам колонизации (прежде всего к адгезинам) полисахаридные вакцины не могут вызвать по определению. Следует учесть, что капсульные штаммы, особенно после иммунизации полисахаридными вакцинами, встречаются среди носительских штаммов редко – 10–12% [32, 46]. Полный механизм влияния прививок на носительство и последствия этого влияния еще не вполне ясны [32].

Несколько иная картина наблюдается при изучении влияния белковых вакцин против менингококка серогруппы В на носительство. Напомним, что эти вакцины содержат иммуногенные белки наружной мембраны клеточной стенки. Не исключено, что они могут способствовать выработке не только циркулирующих, но и местных мукозных антител, в том числе и к факторам колонизации. Однако немногочисленные пока исследования не выявили снижения носительства штаммов серогруппы В после иммунизации коллективов как пузырьковыми, так и генно-инженерными вакцинами, но отметили снижение носительства других серогрупп, объясняя это действием перекрестно реагирующих антигенов – PorA, NHBA, NadA и др., содержащихся в вакцине (в том числе в пузырьках ) [26, 44, 47–49]. Вопрос о влиянии современных вакцин против менингококка серогруппы В на носительство требует специального изучения.

А нужно ли стремиться к резкому снижению не только заболеваемости ГФМИ, но и носительства? Хорошо ли, что вакцины, снижая заболеваемость, одновременно бьют по носительству, элиминируя из циркуляции малоинвазивные, но иммуногенные клоны? Есть опасение, что элиминация ведущих капсульных штаммов приведет к снижению у населения естественного иммунитета к перекрестно-реагирующим белковым антигенам клеточной стенки [32].

Известный английский исследователь M.C.J. Mai­den считает, что эрадикация (полное искоренение) носительства менингококка недостижимо и нежелательно [50]. Необходимо иммунизировать население только против гиперинвазивных клонов, что снизит и заболеваемость, и носительство этих клонов. Пусть низковирулентные клоны продолжают циркулировать, но при этом требуется постоянный мониторинг (слежение) за циркуляцией генетических клонов.

Тем временем поиски вакцин, способных искоренить вид менингококка на Земле, продолжаются.


Literature


1. Gotschlich E.C., Liu T.U., Artenstein M.S. Human immunity to meningococcus. III. Preparation and immunological properties of the group A, group B and group C meningococcal polysaccharides. J. Exp. Med. 1969; 129: 1349–65.

2. Goldschneider J., Gotschlich E.C., Artenstein M.S. Human immunity to meningococci. I. The role of humoral antibodies. J. Exp. Med. 1969; 129: 1307–26.

3. Artenstein M.S., Gold R., Zimmerly J.G., Schneider Y., Harkins Ch. Prevention of meningococcal disease by group C polysaccharide. N. Engl. J. Med. 1969; 272: 417–20.

4. Kostyukova N.N., Bekhalo V.A. [Current meningococcal vaccines: advantages and disadvantages and new challenges]. Epidemiologiуa i vakcinoprophylactica 2016; (4): 64–73 (In Russ.).

5. Platonov A.E., Kharit S.V., Platonova O.K. [Vaccine prevention of meningococcal infection in the world and in Russia]. Epidemiologiya i vakcinoprophylactika 2009; (5): 32–46. (In Russ.).

6. Kostyukova N.N., Bakhaev Yu.P., Belomestnykh E.L., Duplistcheva V.A.,, Kirpichnikova E.N., Kuzmin Yu.K., Lamazhaa А.М., Lunochkina М.А., Mazurenko М.К., Oyun D.N. et al. [The trial of mass vaccine prophylaxis of meningococcal infection among the children. In: Acute meningitis. Collection of proceedings]. Moscow, 1982; 31–7. (In Russ.).

7. Chernysheva T.F., Skirda T.A., Chistyakova O.R., Koroleva I.S. [Vaccine prevention of meningococcal disease]. Epidemiologiya i vakcinoprophylactika 2003; (3): 44–6. (In Russ.).

8. Kolesnikov A.V., Kozyr A.V., Schemyakin I.G., Dyatlov I.A. [Contemporary conception of immune response activation mechanism by conjugated polysaccharide vaccines.] Zhurnal Microbiologii, Epidemiologii i Immunobiologii 2015; (3): 97–106 (In Russ.).

9. World Health Organization. Meningococcal meningitis. Emergency preparations and response. 2018. http/www.who.int/csr/disease/meningococcal/en

10. Trotter C.L., Maiden М.C.J. Meningococcal vaccine and herd immunity: lessons, learned from serogroup conjugate vaccination programmes. Expert. Rev. Vaccines 2009; 8(7): 851–61.

11. Ishola D.A., Borrow R., Findlow H., Findlow J., Trotter C.L., Ramsay M. Prevalent of serum bactericidal antibodies to serogroup C Neisseria meningitidis in England a decade after vaccine introduction. Clin. Vaccine. Immunol. 2012; 19(8): 1126–30.

12. Borrow R. Advances with vaccination against Neisseria meningitidis. Trop. Med. Intern. Health 2012; 17(12): 1478–91.

13. Borrow R, Alarcon P., Carlos J., Caugant D., Christensen H., Deblag R. et al. The Global Meningococcal Initiative: global epidemiology, the impact of vaccines on meningococcal disease and the importance of herd protection. Expert Rev. Vaccines 2017; 16(4): 313–28.

14. Maurice J. Vaccine storage threatens spread of meningococcus in Niger. Lancet 2015; 385: 2241.

15. Daugla D.M., Garni J.P., Gamougam K., Naibei N., Mbainnadji L., Narbe M. et al. Effect of serogroup A meningococcal conjugate vaccine (PsA-TT) on serogroup A meningococcal meningitis and carriage in Chad: a community study. Lancet 2014; 383: 40–7.

16. Novak R.T., Kambou J.L., Diomande F.V., Tarbangdo T.F., Quedrado-Fraore K., Sangare et al. Segroup A meningococcal conjugate vaccination in Burkina-Faso: analysis of national surveillance data. Lancet Infect. Dis. 2012; (12): 354–63.

17. Collard J.M., Issaka B., Zaneidou M., Higonnet S., Nicolas P. Taha M.-Kh. Epidemiological changes in meningococcal meningitis in Niger from 2008 to 2011 and the impact of vaccination. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 576.

18. Kristiansen P.A., KuBa A., Quedraogo F.-S., Salam J., Quedraogo R., Sangare L., Diomande F. еt al. Persistent low carriage of serogroup A Neisseria meningitidis two years after mass vaccination with the meningococcal conjugate vaccine, MenAfriVac. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 663.

19. Stuart J.M. Impact of serogroup A meningococcal conjugate vaccine in Africa. Human Vaccines & Immunutherapeutics 2018. https://doi.org/10.1080/216455.2017.1412022

20. Koroleva M.A., Mironov K.O., Koroleva I.S. [Epidemiological characteristics of generalized meningococcal infection caused by Neisseria meningitidis serogroup W in the world and the Russian Federalation]. Èpidemiologiâ i infekcionnye bolezni. Аktual’nye voprosy 2018; (3): 16–23. (In Russ.).

21. Frota A.C.C., Millagres L.G., Harrison L.M, Ferreira B., Barroto D.M., Pereira G.S. et al. Immunogenisity and safety of meningococcal conjugate vaccine in schoolchildren and teenagers infected and uninfected with HIV in Rio-de-Janeiro, Brasilia. Pediatr. Infect. Dis. J. 2015; 34(51): E113–8.

22. Kostinov M.P., Tarasova A.A, [Vaccination of children with hemoblastisis]. Epidemiologiya i vakcinoprophylactika 2017; (1): 76–7. (In Russ.).

23. Fierbig T., Bertri F., Freiberger F., Pinto V., Claus H., Romano M.R. et al. Functional expression of the capsule polymerase of Neisseria meningitidis serogroup X: a new perspective for vaccine development. Glycobiology 2014; 24(2): 150–8.

24. Tonneato D., Pizza M., Mazignani V., Rappuoli R. Emerging experience with meningicoccal serogroup B protein vaccines. Expert. Rev. Vaccines 2017; 16(5): 433–51.

25. Tan L.K.K., Carlone G.M., Borrow R. Advances in the development vaccines against Neisseria meningitidis. N. Engl. J. Med. 2010; 362(16): 1511–20.

26. Nadel S. Prospects for eradication of meningococcal disease. Arch. Dis. Child. 2012; 97: 993–8.

27. Pizza M., Scarlato V., Masignani V., Frico B., Comanucci M., Jenings G.F. et al. Identification of vaccine candidate against serogroup B meningococcus by whole-genome sequesing. Science 2009; 287(5459): 1816–20.

28. McIntosh E.X., Carey V., Tonneato D., Dull P., James W. Prevention of rare diseases: how revolutionary techniques can help vulnerable individuals – the example of serogroup B meningococcal infection. Ther. Adv. Vaccines 2015; 3(1): 13–23.

29. RomanovaYu.M., Gintsburg A.L. [Bacterial biofilms as a natural form of existence of bacteria in the environment and host organism]. Zhurnal Mikrobiologii 2011; (3): 99–109. (In Russ.).

30. Caugan D.A., Hoiby E.A., Magnus P., Schneel O., Hoel F., Bjuna G. et al. Asymptomatic carriage of Neisseria meningitidis in randomly sampled population. J. Clin. Microbiol. 1994; 32(2): 323–30.

31. Stephens D. Uncloaking the meningococcus: dynamics of carriage and disease. Lancet 1999; 353: 941–2.

32. Harrison L.H., Shutt K.A., Arnold K.E., Stern E.I., Pondo T. Meningococcal carriage among Georgia and Maryland High school students. J. Infect. Dis. 2015; 2011(11): 1761–8.

33. Christensen H., May M., Bowen J., Hickman M., Trotter C.L. Meningococcal carriage by age: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2010; 10(12): 853–61.

34. Caugant D.A., Maiden M.C.J. Meningococcal carriage and disease – population biology and evolution. Vaccine 2009; 27(4): B64–B70.

35. Mironov K.O., Tagatchenkova T.A., Koroleva I.S., Platonov A.E., Shipulin G.A. [Genetic characteristics of Neisseria meningitidis strains obtained from healthy carriers during meningococcal outbreaks]. Zhurnal Mikrobiologii 2011; (2): 22–7. (In Russ.).

36. Jarvis G.A. Recognition and control of neisserial infections by antibody and complement. Trends Microbiol. 1995; 33: 198–201.

37. Yoshwich K.O., McCaw S.E., Strobel L., Frosсh M., Gray-Owen S.W. Sterilizing immunity elicited by Neisseria meningitidis carriage shows broader protection than predicted by serum antibody-cross reactivity in CEACAM-humanized mice. Infect. Immun. 2015; 83(2): 354–63.

38. Gorlina M.Kh., Kostyukova N.N., Mildzikhova I., Chernysheva T.F., Mishina A.I., Skirda Т.А., Kayhthy H. [Serotypes and subtypes of Neisseria meningitidis, circulating among carriers in Moscow (1989–1991)]. Zhurnal Mikrobiologii 1994; prilozhenie: 44–8. (In Russ.).

39. Jones J.Z., Christodoulides M., Brooks J.L., Miller A.R.O., Cartwright K.A.V., Heckels J.E. Dynamics of carriage in a group of military recruits: subtype stability and specifity of immune response, following colonization. J. Infect. Dis. 1998; 178: 451–9.

40. Horton R.E., Stuart H., Christensen H., Borrow R., Guthrie T., Davenport V. et al. Influence of age and carriage status on salivary IgA to Neisseria meningitidis. Epidemiol. Infect. 2005; 133: 882–9.

41. Davenport V., Guthrie T., Findlow J., Borrow P., Williams N.A., Heyderman R.S. Evidence for naturally acquired T cell-mediated immunity to Neisseria meningitidis by Neisseria meningitidis. J. Immunol. 2003; 171: 4263–70.

42. Nurkka A., MacLennan J., Jantir V., Obaro S., Greenwood B., Käyhthy Y. Salivary antibody response to vaccination with meningococcal A/C polysaccharide vaccine in previously vaccinated and unvaccinated Gambian children. Vaccine 2001; 19(4–5): 547–57.

43. Zang Q., Finn A. Mucosal immunology against pathogenic nasopharyngeal bacteria. J. Clin. Pathol. 2004; 57(10): 1015–25.

44. Read R.C., Baxter D., Hadwick D.R., Faust S.N., FinnA., Gordon St.-B. et al. Effect of quadrivalent meningococcal ACWY glycoconjugate or serogroup B meningococcal vaccine on meningococcal carriage: a observer blind phase randomized clinical trail. Lancet 2014; 384: 2123–31.

45. Favorova L.A., Teleshevskaya E.Ya. [Epidemiology and prophylaxis of meningococcal disease]. Sovetskaya Medicina 1971; (11): 113–8. (In Russ.).

46. Breakwell L., Whaley M., Khan U.I., Bandy U., Alexander-Scott N., Dupont L. et al. Meningococcal carriage among university student population – United States, 2015. Vaccine 2018; 36: 29–35.

47. Soeters H.M., Whaley M., Scott N.A., Kanadaniau K.V., MacNeil J.K. Meningococcal carriage evaluation in response to a serogroup B meningococcal disease outbreak and mass vaccination campaign at a College-Rhode Island, 2015–2016. Clin. Infect. Dis. 2017; 64(8): 1115–22.

48. McNamara L.А., Thomas J.D., MacNeil D., Chang H.Y., Day M., Fisher E., et al. Meningococcal carriage following a vaccination campaign with MenB-4C and MenB-FHbp in response to a university serogroup B meningococcal disease outbreak – Oregon, 2015–2016. J. Infect. Dis. 2017; 216: 1130–40.

49. Balmer P., Burmen C., SierraL., York L.J. Impact of meningococcal vaccination on carriage and disease transmission: A review of the literature. Human Vaccine & Immunotherapeuetics 2018; (5): 1118–30.

50. Maiden M.C.J., Frosсh M. Can we, should we eradicate the meningococcus? Vaccine 2012; 30(6): 652–6.


About the Autors


Prof. Natalia N. Kostyukova, MD, Honored Scientist of the Russian Federation, Leading Researcher, Honored Academician N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; e-mail: nathakos@mail.ru
Vladimir A. Bekhalo, Cand. Biol. Sci., Leading Researcher, Honored Academician N.F. Gamaleya National Research Center of Epidemiology and Microbiology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; e-mail: bekhalo@gamaleya.org


Similar Articles


Бионика Медиа