The HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors abacavir and lamivudine in first-line antiretroviral therapy regimens


Kravchenko A.V., Kanestri V.G.

Federal Scientific-and-Methodic Center for AIDS Prevention and Control, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow
The review gives the results of a few large trials (CNA 30024, HEAT, STEAL, BICOMBO, ACTG 5202, ACTG 5224s, SWIFT, ASSERT) of the efficacy and safety of antiretroviral therapy (ARVT) regimens incorporating the HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) abacavir and lamivudine. When ARVT regimens are used today, the fixed-dose combinations of NRTIs (Combivir®, Kivexa®, Truvada®) have certain benefits of reducing the number of drugs and the frequency of their administration. Since Kivexa and Truvada have a comparable virological efficacy and a good tolerability, they are included into first-line ARVT regimens as recommended in most current guidelines. When a patient is given an abacavircontaining ARVT regimen, he/she should have genetic testing for the HLA-B*5701 allele in order to minimize a risk for developing a hypersensitivity reaction (near 100% negative predictive value). On choosing the optimal first-line ARVT regimen for a specific patient, the physician should consider the whole spectrum of possible adverse reactions, comorbidity, drug interactions, and the living conditions of a HIV-infected patient.

Практически все современные рекомендации по назначению антиретровирусной терапии (АРВТ) предлагают включать в состав схемы первой линии лечения 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ). В качестве третьего компонента схемы
АРВТ специалисты рекомендуют назначать либо препарат из группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ, эфавиренз — EFV или невирапин — NVP), либо «усиленный» ритонавиром ингибитор протеазы ВИЧ (ИП) [1—6]. Кроме того, в рекомендациях специалистов
США и Евросоюза предусмотрена возможность применения в составе схемы АРВТ первой линии ингибитора интегразы ВИЧ (ралтегравир) [3, 4] (см. таблицу).

Относительно сочетания 2 препаратов из группы НИОТ практически все специалисты советуют использовать комбинированные препараты. В настоящее время в арсенале врачей имеется 3 препарата, содержащих по 2 НИОТ: Комбивир® (зидовудин — ZDV + ламивудин — 3TC), Кивекса® (ламивудин — 3TC + абакавир — ABC) и Трувада® (тенофовир — TDF + эмтрицитабин — FTC; препарат Трувада® не зарегистрирован на территории Российской Федерации). Европейские рекомендации, рекомендации США, Международного общества по изучению СПИДа отдают предпочтение препаратам Трувада® и Кивекса® [3—5] (см. таблицу). К преимуществам этих комбинированных препаратов относят прием 1 таблетки 1 раз в сутки независимо от приема пищи, а также отсутствие влияния на гемопоэз.

Согласно Российским рекомендациям (2010 г.) по началу АРВТ препаратом выбора является Комбивир® (ZDV/3TC), который назначают по 1 таблетке 2 раза в день [2]. При наличии анемии или нейтропении вместо ZDV можно использовать препараты TDF, АВС, фосфазид (ФАЗТ) или ставудин (d4T) в сочетании с 3TC [2]. Рекомендации ВОЗ также предусматривают назначение в составе схемы АРВТ первой линии сочетания ZDV/3TC, TDF/FTC или 3TC, ABC/3TC [6]. Поскольку при использовании препарата d4T
отмечают повышенную частоту развития полиневропатии и липоатрофии, его применение в настоящее время ограничено (используют лишь в качестве резервного препарата при отсутствии других альтернатив).

Еще в 2004 г. были опубликованы результаты исследования CNA 30024, которые показали равную эффективность схем АРВТ, включавших ABC + 3TC (2 раза в сутки) + EFV или ZDV + 3TC + EFV [7]. 649 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ, были рандомизированы в 2 группы. Через 48 нед лечения у 70 и 69% пациентов обеих групп уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл (анализ ITTTLOVR); при этом исследователи не наблюдали различий в эффективности схем терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ (больше или меньше 100 000 копий/мл). Несмотря на равную вирусологическую эффективность обоих терапевтических режимов, прирост числа CD4-лимфоцитов
был существенно больше у больных, получавших абакавир (209 и 155 клеток/мкл; p=0,0039) [7].

В течение последних лет было проведено несколько крупных международных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность двух фиксированных комбинаций НИОТ с однократным приемом в сутки — абакавир/ламивудин (ABC/3TC) и тенофовир/эмтрицитабин
(TDF/FTC). При сравнительной оценке эффективности терапии схемами, включавшими эти комбинации НИОТ, были получены противоречивые результаты.

В большинстве исследований эффективность двух фиксированных комбинаций была одинаковой. Так, в исследование HEAT было включено 648 пациентов, ранее не получавших АРВТ: 343 больным была назначена комбинация ABC/3TC и 345 — TDF/FTC [8]. В качестве 3-го препарата все больные
получали ингибитор протеазы ВИЧ (ИП) — лопинавир/ритонавир (LPV/r). Исходное количество CD4-лимфоцитов было 193—214 клеток/мкл (медиана), у 41—45% больных уровень РНК ВИЧ исходно превышал 100 000 копий/мл. Через 96 нед терапии у 60% больных, получающих ABC/3TC, и 58%, получающих TDF/FTC, уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл (анализ ITT-E), а прирост количества
CD4-лимфоцитов составил 250 и 247 клеток/мкл соответственно. Вирусологическая неудача была отмечена у 14% больных обеих групп. Не обнаружено также различий между группами при оценке вирусологической эффективности терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ (больше или меньше 100 000 копий/мл) [8].

В исследовании ASSERT комбинации ABC/3TC и TDF/FTC сочетали с EFV [9]. 192 пациента были рандомизированы в группу ABC/3TC и 193 — в группу TDF/FTC. Всем пациентам АРВТ была назначена впервые. До начала лечения медиана количества CD4-лимфоцитов у больных обеих групп была около 235 клеток/мкл. Спустя 48 нед терапии у 59% больных, получавших ABC/3TC, вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл, тогда как в группе пациентов, леченных TDF/FTC, — у 71% (анализ ITT-TLOVR). При учете исходного уровня РНК ВИЧ различия в вирусологической эффективности терапевтических
режимов сохранялись: менее 100 000 копий/мл — 64 и 75%, более 100 000 копий/мл — 55 и 68% соответственно. На результат повлияла высокая частота отказов от терапии в группе ABC/3TC, связанных с ранней вирусологической неудачей и нежелательными явлениями, в том числе с подозреваемой реакцией гиперчувствительности (РГЧ) на абакавир. Анализ данных, полученных в группах, остающихся на терапии, показал высокую эффективность обоих режимов: ABC/3TC —
90%, TDF/FTC — 96%. Вирусологическая неудача лечения была отмечена у 3% больных, получавших АВС/3ТС (в группе TDF/FTC — 1%). Мутации резистентности ВИЧ, связанные с исследуемыми препаратами, были выявлены у 3 пациентов из группы АВС/3ТС, из них только у одного — мутации к классу НИОТ. Медиана прироста количества CD4-лимфоцитов составила 150 клеток/мкл в обеих группах [9].

На сегодняшний день наиболее крупным является исследование ACTG 5202, в котором приняло участие 1857 больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВТ [10]. 928 больных получали фиксированную комбинацию АВС/3ТС, из них 463 пациента были рандомизированы в группу атазанавира, усиленного ритонавиром, и 465 — в группу эфавиренза. 96 нед наблюдения завершили 322 (70%) и 324 (70%)
больных соответственно. Соответствующее количество больных (465 и 464) было в 2 других группах, получавших комбинацию ТDF/FTC; 342 (74%) и 343 (74%) пациентов завершили период последующего наблюдения. На момент набора пациентов в исследование A5202 ни тестирование на HLA-B*5701, ни тестирование на резистентность не было включено в стандарты лечения. Третий препарат схемы (атазанавир, усиленный ритонавиром — ATV/r, или EFV) назначали открытым способом. На основании промежуточного анализа эффективности DSMB (Data Safety and Monitoring Board — Независимый совет по контролю безопасности участников клинических исследований) рекомендовал раскрыть информацию по режиму терапии у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой и при необходимости изменить режим терапии. В результате больным с исходно высокой вирусной нагрузкой препараты из группы НИОТ стали преждевременно давать открытым способом. В процессе наблюдения 32% пациентов изменили или прекратили лечение третьим лекарственным препаратом.

До начала исследования медиана количества CD4-лимфоцитов была 224—236 клеток/мкл, а РНК ВИЧ — 4,7 lg копий/мл. У 43% уровень РНК ВИЧ исходно был равен или превышал 100 000 копий/мл.

При подтвержденном уровне РНК ВИЧ-1 ≥ 1000 копий мл в период с 16-й до 23-й недели или ≥ 200 копий мл на 24-й неделе и далее результат терапии определяли как вирусологическую неудачу. Эффективность терапии оценивали по отсутствию развития вирусологической неудачи; через 96 нед лечения ATV/r или EFV в сочетании с ABC/3TC данный показатель составил 83,4 и 85,3% соответственно. Значения для группы больных, получавших ATV/r или EFV в комбинации с TDF/FTC, составляли 89 и 89,8% [10].

По результатам промежуточного анализа (16—24 нед) было отмечено, что у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий/мл), получавших ABC/3TC, время до развития вирусологической неудачи лечения было короче, чем у лиц, получавших TDF/FTC (отношение шансов — 2,22 с EFV и 2,46 с ATV/r). Подобное различие не наблюдали в группе больных с исходно низким уровнем вирусной нагрузки (< 100 000 копий/мл) [10].

Через 96 нед терапии у 85% больных, получавших ATV/r, и у 91% — EFV в комбинации с ABC/3TC, уровень РНК ВИЧ-1 был менее 50 копий/мл (p=0,012). В группах больных, получавших ATV/r или EFV в сочетании с TDF/FTC, доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл через 96 нед лечения составила 90 и 91% (p= 0,58).

Медианы изменения количества CD4-лимфоцитов не отличались у пациентов, принимавших ATV/r или EFV в сочетании с ABC/3TC: на 96-й неделе данный показатель составил 250 и 251 клетка/мкл соответственно. При применении TDF/FTC медиана изменения количества CD4-лимфоцитов у пациентов, принимавших ATV/r, была выше, чем у принимавших EFV, —252 и 221 клетка/мкл
(p=0,002) соответственно. Не было обнаружено существенных различий во времени до развития СПИДа или летального исхода у пациентов, получавших ATV/r или EFV в сочетании с ABC/3TC или TDF/FTC [10].

Таким образом, результаты первичной эффективности были сходны в группах больных, получавших ATV/r или EFV, и не зависели от приема ABC/3TC или TDF/FTC.

Исследование BICOMBO было проведено испанскими специалистами и включало 333 больных ВИЧ-
инфекцией, получающих эффективную АРВТ (РНК ВИЧ <200 копий/мл в течение 6 мес), включавшую 2 НИОТ (1 из них 3ТС) в сочетании с ННИОТ (300 больных) или с усиленным ритонавиром ИП (33 пациента) [11]. 167 пациентов были рандомизированы в группу лиц, которым была назначена фиксированная комбинация ABC/3TC, а 166 — в группу TDF/FTC. Перед переключением пациентов на режим, включавший ABC/3TC, тест на наличие гена HLA B5701 не проводили. Все пациенты продолжали прием 3-го препарата. К неудаче лечения в данном исследовании относили вирусологическую неудачу, прерывание лечения, отказ больного от продолжения терапии, потерю
пациента из-под наблюдения, прогрессию заболевания до стадии СПИДа или смерть больного. На момент начала исследования медиана количества CD4-лимфоцитов составляла 520 и 508 клеток/мкл соответственно.

Через 48 нед исследования у 19% больных группы ABC/3TC имела место неудача лечения (в группе
TDF/FTC — у 13%). Такое различие между группами во многом было связано с клинически подозреваемой РГЧ на абакавир и могло оказаться меньше, если бы проводили предварительный скрининг пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701. При этом вирусологическую неудачу наблюдали только у 4 пациентов, получавших ABC/3TC. У 2 из них методом генотипирования было проведено исследование резистентности ВИЧ, были выявлены мутации устойчивости ВИЧ к препаратам из группы НИОТ и ННИОТ, что могло явиться причиной вирусологической неудачи. Увеличение числа CD4-лимфоцитов было зарегистрировано лишь у пациентов из группы ABC/3TC (+44 клетки/мкл).
У больных, получавших TDF/FTC, наблюдали незначительное их снижение (-3 клетки/мкл; р=0,03) [11].

Аналогичное по дизайну исследование STEAL провели австралийские исследователи [12]. 357 больных ВИЧ-инфекцией, получающие успешную АРВТ (РНК ВИЧ < 50 копий/мл в течение 12 нед и более), продолжительность которой на момент начала исследования составляла не менее 12 нед, были рандомизированы в 2 группы: 179 больных были переведены на фиксированную комбинацию
ABC/3TC, а 178 — на TDF/FTC. Перед переключением на режим, включавший ABC/3TC, в отличие от исследования BICOMBO, всем пациентам было проведено исследование на наличие гена HLA-B*5701. Исходно все пациенты получали 2 НИОТ в различных сочетаниях и ННИОТ (78%) или ИП, усиленный ритонавиром. Продолжительность АРВТ у больных обеих групп до начала исследования составила
6,1 и 6,5 года, а среднее количество CD4-лимфоцитов — 627 и 599 клеток/мкл соответственно. Продолжительность исследования составила 96 нед. В качестве основного результата исследования оценивали частоту развития вирусологической неудачи: уровень РНК ВИЧ > 400 копий/мл в двух
последующих определениях, проведенных с интервалом не менее 1 нед [12].

Через 96 нед исследования не было отмечено статистически достоверных различий в эффективности между двумя группами пациентов; развитие вирусологической неудачи отметили у 10 больных (5,6%) из группы ABC/3TC и у 7 (3,9%) — из группы TDF/FTC (р=0,62; анализ — ITT + пропущенные данные приравнивали к неудаче лечения). Кроме того, авторы исследования не обнаружили различий
между пациентами обеих групп во времени до развития вирусологической неудачи. Исследование резистентности ВИЧ не проводилось, поскольку лишь у единичных пациентов уровень вирусной нагрузки превышал 1000 копий/мл. Ни у одного больного не наблюдали развития состояний, определяющих стадию СПИДа [12]. Результаты еще одного исследования по переключению
с одной на другую комбинацию НИОТ в составе схемы АРВТ были опубликованы в 2011 г. Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование SWIFT, в которое было включено 311 больных ВИЧ-инфекцией, получаюших ABC/3TC в сочетании с ИП, усиленным ритонавиром
(в основном LPV/r), и имеющих уровень РНК ВИЧ ниже 200 копий/мл в течение не менее 3 мес [13]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: группу продолжения лечения ABC/3TC (n=156) и группу переключения с ABC/3TC на TDF/FTC (n=155). Период наблюдения составил 48 нед. Первичной
конечной точкой было время до потери вирусологического ответа (TLOVR); преждевременное прекращение или изменение схемы АРВТ считали вирусологической неудачей. Через 48 нед исследования у 86,5% больных, получавших TDF/FTC, и у 83,3%, получавших ABC/3TC, уровень РНК ВИЧ сохранялся ниже 200 копий/мл (анализ — TLOVR), что говорит об одинаковой эффективности режимов терапии. Преждевременное прекращение лечения имело место у 11% больных обеих групп. Вирусологическую неудачу лечения наблюдали у 3 и 11 пациентов соответственно (р=0,033). У 11
пациентов с вирусологической неудачей (3 в группе TDF/FTC и 8 — ABC/3TC) выявляли низкий уровень виремии. У 3 оставшихся пациентов, получавших ABC/3TC (два прервали терапию, в одном случае имела место ранняя вирусологическая неудача с последующим полным подавлением репликации), было проведено исследование резистентности ВИЧ методом генотипирования — ни в одном случае не выявлены мутации резистентности [13].

Резюмируя информацию по эффективности, можно констатировать, что в настоящее время имеются противоречивые данные о сравнительной эффективности абакавирсодержащих и тенофовирсодержащих режимов у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой. Причина различий в эффективности двух режимов пока не совсем ясна и продолжает изучаться. Независимо от данных сравнительных исследований можно утверждать, что режимы, включающие абакавир, имеют стабильно высокую эффективность с низкой частотой вирусологической неудачи. Объединенный анализ данных, полученных в исследованиях, посвященных оценке эффективности абакавирсодержащих режимов у пациентов с исходно высокой вирусной нагрузкой, демонстрирует более высокие результаты, нежели расчетные данные исследования ACTG 5202 [14].

Кроме эффективности, важным аспектом при выборе схемы АРВТ также является безопасность антиретровирусных препаратов (АРВП). С этой точки зрения сочетание абакавира и ламивудина по многим параметрам превосходит наиболее часто используемый в России комбинированный препарат зидовудин/ламивудин (Комбивир®). Это касается прежде всего частоты развития анемии и нейтропении, нарушений липидного обмена, в том числе липодистрофии, а также симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. В уже упоминавшемся исследовании CNA30024, включавшем 649 пациентов (324 пациента, принимавших ABC + 3TC + EFV, 325 — AZT + 3TC + EFV), была показана
лучшая переносимость абакавирсодержащего режима [7]. Такие нежелательные явления, как головная боль, тошнота, рвота, утомляемость, встречались у 6—7% больных, получавших ABC, в сравнении с 10—12% у больных, получавших AZT. Также в группе зидовудина по сравнению с группой
абакавира отмечали ожидаемое снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов. Однако в большинстве зарубежных исследований сравнивают комбинации абакавир/ламивудин и тенофовир/эмтрицитабин. Эти сочетания также имеют свои достоинства и недостатки.

Основным ограничением приема абакавирсодержащих режимов АРВТ является развитие РГЧ, которая связана с наличием генетического аллеля HLA-B*5701. Согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению препарата Кивекса® частота развития такой реакции у пациентов-носителей аллеля составляет 48—61% по сравнению с 0—4% у пациентов, у которых этот аллель отсутствует. Таким образом, отрицательный результат тестирования на наличие аллеля существенно снижает риск развития РГЧ на фоне приема АВС, но не дает 100% гарантии того, что у пациента эта реакция не разовьется. В исследовании PREDICT-1 в группе проспективного скрининга, включавшей пациентов, которым абакавир назначался после получения отрицательного результата тестирования на HLAB* 5701, клинический диагноз РГЧ был поставлен у 23 (2,7%) из 842 больных. В то же время результаты иммунологического подтверждения (кожно-аппликационные пробы) в этой группе были отрицательные у всех 802 пациентов, кому такое подтверждение проводилось. Распространенность аллеля HLA-B*5701, по данным международных исследований, составляет не более 8% (от 0% в некоторых регионах Юго-Восточной Азии и Африки до 3—8% в странах Европы). В России частота встречаемости HLA-B*5701 среди ВИЧ-инфицированных лиц составляет 4,1%, что сопоставимо с европейскими данными [15].

Всем больным ВИЧ-инфекцией перед назначением абакавира рекомендовано проводить тест на HLA-B*5701. С ноября 2009 по июль 2011 г. сотрудниками Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом (руководитель — акад. РАМН, проф. В.В. Покровский) было проведено исследование крови на наличие генетического аллеля HLA-B*5701 у 68 больных ВИЧ-инфекцией перед назначением им препарата абакавир (определение HLA-B*5701 проводил Д.Е.Киреев, канд. биол. наук, научный сотрудник группы диагностики ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора). Частота положительных результатов составила 1,47% (1 пациент), что несколько меньше, чем было сообщено другими исследователями [15]. Всем пациентам с отрицательным результатом теста был назначен препарат абакавир, и ни в одном случае мы не наблюдали развития РГЧ, что подтверждает ранее опубликованные данные о близкой к 100% предсказательной ценности отрицательного результата [15].

В настоящее время в России не всегда имеется возможность для такого анализа. Необходимо помнить, что в любом случае диагноз РГЧ ставится только клинически. Как правило, диагностика состояния не является существенной проблемой для врачей-инфекционистов, имеющих опыт применения абакавира.

Еще одним фактором, который рекомендуется учитывать при назначении режимов АРВТ, содержащих абакавир, является каридиоваскулярный риск. Результаты, полученные при проведении наблюдательных когортных исследований D:A:D и SMART, показали, что прием абакавира был связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, но только у пациентов с исходно высоким кардиоваскулярным риском. Анализ ряда других подобных наблюдательных исследований с учетом исходно имеющихся факторов риска (в том числе наличие хронического заболевания почек, курение и употребление наркотических веществ) не выявил такой связи. Чтобы подтвердить или опровергнуть спорную гипотезу, был проведен дополнительный анализ данных крупных контролируемых рандомизированных исследований с целью исключения случайного влияния факторов риска.

Большинство крупных исследований, включая сравнение комбинаций ABC/3TC и TDF/FTC (ACTG 5202, HEAT, ASSERT), не выявили связи между приемом абакавира и повышением риска инфаркта миокарда (ИМ) [8—10]. Лишь в исследовании STEAL было отмечено 3 случая ИМ в группе ABC/3TC и 1 случай в группе TDF/FTC (отношение рисков тяжелых, не связанных со СПИДом сердечно-сосудистых заболеваний — 0,12; 95% ДИ: 0,02—0,98, р=0,048) [12].

Поскольку при сердечно-сосудистых заболеваниях присутствуют биомаркеры воспаления, признаки эндотелиальной дисфункции, а также изменяются показатели свертывания крови, было принято решение оценить влияние абакавира на изменение этих параметров. В американское исследование «случай—контроль» было включено 180 пар мужчин из когорты MACS (Балтимор, Чикаго, Питтсбург
и Лос-Анджелес) и 328 пар женщин из когорты WIHS [16]. Каждая демографически подобранная пара включала пациента, который получал ABC в схеме терапии, и пациента без лечения. Почти половина участников курили и более чем у трети имелся гепатит С. В исследовании измеряли уровни С-реактивного белка (СРБ) как биомаркера воспаления, интерлейкина-6 (ИЛ-6) как провоспалительного цитокина и D-димера (побочный продукт коагуляции) в образцах крови
до и после начала АРВТ. Независимо от использования абакавира после начала АРВТ уровень СРБ увеличился, а D-димера упал (снижение коагуляции). Уровень ИЛ-6 в среднем снизился у мужчин, но не изменился у женщин. Снижение концентраций D-димера и ИЛ-6 коррелировало со снижением вирусной нагрузки. Несмотря на изменение уровней биомаркеров, средние показатели каждого из них
были в пределах нормальных диапазонов, характерных для здоровых взрослых людей до и после начала лечения. Авторы пришли к выводу, что использование абакавира не влияет на исследуемые показатели [16].

Самым крупным исследованием по оценке влияния ABC на риск развития ИМ на сегодняшний день является метаанализ FDA (США) [17]. В него вошли данные 26 рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в период 1996—2010 гг. и включавших 9868 пациентов (5028 получали ABC, 4840 — другие АРВП). Было зарегистрировано 46 случаев ИМ [24 (0,48%) — в группе ABC, 22
(0,46%) — без ABC]. Средний период наблюдения составил 1,43 человеко-лет в группе ABC и 1,49 человеко-лет в группе без ABC. Статистически значимых различий в частоте ИМ в исследуемых группах не обнаружено (разность рисков 0,008% при 95% ДИ).

Основные преимущества режимов АРВТ, содержащих абакавир, заключаются в минимальном воздействии на функцию митохондрий и как следствие на липидный обмен, а также минимальное влияние на функцию почек и состояние костной ткани пациента.

Исследователи установили, что потеря жировой ткани не столь характерна для АРВП последнего поколения. Более того, при переключении со «старых» НИОТ (ZDV, d4T) на ABC/3TC или TDF/FTC отмечается прекращение потери подкожной жировой клетчатки на конечностях, а в некоторых случаях и ее частичное восстановление. Это подтверждают данные исследования BICOMBO [11]. Через
48 нед медиана прироста общего количества жировой ткани составила 2128 г в группе ABC/3TC и 2135 г в группе TDF/FTC (р=0,51, U-тест Манна—Уитни), а медиана прироста периферической жировой ткани — 104 и 75 г соответственно (р=0,92). В обеих группах наблюдали тенденцию к уменьшению липоатрофии, которая была также подтверждена DEXA-сканированием, при этом различия между группами были незначительные (у 11 и 10% пациентов наступило клиническое улучшение). Сходные результаты получены в исследованиях STEAL и ACTG 5224s, которые продолжались в течение 96 нед [12, 18]. Исследование ACTG 5224s являлось субанализом ACTG 5202; в нем приняли участие 269 ВИЧ-положительных пациентов, которые получали ATV/r или EFV в сочетании с ABC/3TC или TDF/FTC.
Для оценки изменений жировой ткани на конечностях и висцерального жира использовали DEXA и компьютерную томографию. Масса жировой ткани на конечностях возросла на 25% у пациентов, получавших абакавир, и на 21% у пациентов, принимавших тенофовир. Прирост висцерального жира не был связан ни с ABC/3TC, ни с TDF/FTC. Выраженную липоатрофию (потеря более 20% общего жира) зафиксировали у 5% пациентов. Исследователи отмечают, что частота этого показателя значительно ниже, чем среди пациентов, получавших d4T или AZT (50—70%).

Определение функции почек имеет значение для оценки долгосрочной безопасности АРВП. По данным ряда крупных исследований, прием тенофовира может приводить к дисфункции проксимальных почечных канальцев и как следствие к снижению функциональной активности почек и почечной недостаточности.

В исследовании BICOMBO оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и клиренс креатинина, которые в целом не отличались в группах ABC/3TC и TDF/FTC. Тем не менее, у 2 пациентов, принимавших TDF/FTC, потребовалась отмена терапии в связи с выраженным снижением СКФ [11]. В исследовании STEAL не было найдено различий по СКФ и клиренсу креатинина в обеих группах [12].
Аналогичные данные получены в исследовании ASSERT, но все же маркеры дисфункции почечных канальцев были повышены в группе больных, получавших TDF/FTC [9].

Прогрессию до продвинутой стадии хронической почечной недостаточности (I—III стадия) в исследовании HEAT зафиксировали у 10 и 15% пациентов в группах ABC/3TC и TDF/FTC соответственно [8]. Ни у одного больного не диагностировали IV стадию хронической почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Тем не менее 2 пациента, принимавших TDF/FTC, были вынуждены прекратить лечение вследствие развития острой почечной недостаточности.

У нескольких пациентов, получавших TDF/FTC в исследовании ACTG 5202, имело место снижение функции почек на 25% и более по сравнению с исходными значениями, в результате чего пациенты были вынуждены прекратить прием НИОТ или снизить его дозу [10]. Однако в целом в данном исследовании развитие изменений функции почек у больных, получавших тенофовир, наблюдали довольно редко, и частота этого нежелательного явления у данных пациентов принципиально не отличалась от частоты, регистрируемой у пациентов других групп, и была сопоставима с результатами других исследований.

Нарушения костного метаболизма в виде остеопении и остеопороза описаны как один из отдаленных побочных эффектов АРВТ. В литературе имеются данные о влиянии ИП и некоторых НИОТ на снижение минеральной плотности костей (МПК).

Сравнение ABC/3TC и TDF/FTC в исследовании STEAL показало, что существенное снижение МПК бедренных костей и позвоночника наблюдали при использовании TDF/FTC, в то время как применение ABC/3TC, напротив, вызывало увеличение МПК [12]. В то же время в обеих группах регистрировали низкую частоту переломов. В исследовании ACTG 5224s через 96 нед было отмечено снижение МПК бедренных костей на 2,6 и 3,9%, позвоночника — на 1,3 и 3,3% в группах ABC/3TC и TDF/FTC
соответственно [18].

Таблица. Рекомендации по выбору препаратов в схеме АРВТ у взрослых и подростков с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРВП.

Наиболее полный анализ влияния АРВП на костный метаболизм был проведен в исследовании ASSERT [9]. Кроме измерения МПК, в нем определяли уровни биомаркеров костного обмена (остеокальцин, остеоспецифичную щелочную фосфатазу и др.). Снижение МПК бедренных костей и позвоночника на 2% и более регистрировали соответственно у 78 и 59% пациентов, получавших TDF/FTC, и у 48 и 40% лиц, принимавших ABC/3TC. Снижение этих параметров на 6% и более было зафиксировано у 13 и 10% пациентов в группе TDF/FTC и у 3 и 5% в группе ABC/3TC. Кроме того, многофакторный анализ показал статистически достоверно большие изменения биомаркеров костного обмена по сравнению с исходными значениями в группе больных, принимавших тенофовир.

Таким образом, в настоящее время при назначении схемы АРВТ выбор препаратов из группы НИОТ
определяется наличием определенных преимуществ и недостатков каждой конкретной комбинации препаратов. Несомненно, использование фиксированных комбинаций НИОТ (Комбивир®, Кивекса®, Трувада®) имеет определенные преимущества за счет уменьшения количества и кратности приема лекарственных препаратов. Комбинация 2 НИОТ зидовудина/ламивудина (Комбивир®) в настоящее время наиболее широко применяется в России у больных ВИЧ-инфекцией, начинающих АРВТ. Вместе с тем наличие в схеме препарата зидовудин довольно часто обусловливает развитие как «ранних» (гематологические и диспепсические нарушения), так и «поздних» (миопатия, липодистрофия и др.)
нежелательных явлений. Учитывая сопоставимую вирусологическую эффективность и более благоприятную переносимость «новых» фиксированных комбинаций НИОТ (Кивекса® и Трувада®), последние включены в схемы АРВТ первой линии в большинстве современных рекомендаций [3—6]. По мнению специалистов США, комбинация TDF/FTC (препарат Трувада® не зарегистрирован на территории Российской Федерации) имеет некоторые преимущества (более эффективна при исходно высокой вирусной нагрузке, реже обнаруживают резистентность ВИЧ к ламивудину/эмтрицитабину
при развитии вирусологической неудачи лечения) для включения в «предпочтительные» схемы АРВТ первой линии [4, 5]. В то же время по рекомендациям специалистов Европейского союза фиксированные комбинации НИОТ TDF/FTC и ABC/3TC в равной степени могут быть назначены больным ВИЧ-инфекцией в составе схемы АРВТ первой линии [3]. Более того, комбинация ABC/3TC наиболее благоприятна для пациентов с патологией почек и костной ткани. При назначении пациенту абакавирсодержащего режима АРВТ целесообразно провести исследование на наличие генетической
аллели HLA-B*5701 для минимизации риска развития РГЧ (отрицательный результат имеет близкую к 100% предсказательную ценность). При выборе оптимальной для конкретного пациента схемы АРВТ первой линии врачу необходимо учитывать весь спектр возможных нежелательных явлений, сопутствующей патологии, лекарственных взаимодействий и особенностей жизни больного ВИЧ-инфекцией.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ViiV Healthcare. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании ViiV Healthcare.


Literature


1. Bartlett D., Gallant D., Famp P. Klinicheskiye aspekty VICh-infektsii 2009–2010. M.: R. Valent, 2010.
2. VICh-infektsiya i SPID: Klinich. rekomendatsii /Pod red. V.V. Pokrovskogo. M.: GEOTAR-Media, 2010.
3. Clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe, EACS Guidelines, Version 5–4, March, 2011 (http: www.europeanaidsclinicalsociety.org).
4. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS). 10 January 2011. Available from http: www.AIDSinfo.nih. gov.
5. Thompson M.A., Aberg J.A., Cahn P. et al. Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection 2010 Recommendations of the International AIDS Society USA Panel. J.A.M.A. 2010; 304: 321–333.
6. WHO: Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents, Guidenlines, March 2010 (http://www.who. int/topics/hiv_aids/en/index.html).
7. De Jesus E., Herrera G., Teofilo E. et al. The CNA30024 study team abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Clin. Infect. Dis. 2004; 39: 1038–1046.
8. Shafer M.S., Smith K.Y., Patel P. et al. (for the HEAT Study Team). Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009; 23(12): 1547–1556.
9. Stellbrink H.J., Moyle G., Orkin C. et al. Assessment of Safety and Efficacy of Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine in Treatment-Naive HIV-1 Infected Subjects.
ASSERT: 48-Week Result. 12th European AIDS Conference. Cologne, Germany. 11–14 November 2009. PS10/1.
10. Daar E., Tierney C., Fischl M. et al. ACTG 5202: final results of ABC/3TC or TDF/FTC with either EFV or ATV/r in treatment-naive HIV-infected patients. Program and abstracts of the 17th Conference on retroviruses and Oopportunistic infections. San Francisco, California.
16–19 February 2010. Abstract 59LB.
11. Martınez E., Arranz J.A., Podzamczer D. et al. A simplification trial switching from nucleoside reverse transcriptase inhibitors to once-daily fixed-dose abacavir/lamivudine
or tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected patients with virological suppression (BICOMBO). J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2009; 51(3): 290–297.
12. Martin A., Bloch M., Amin J. et al. Simplification of antiretroviral therapy with Tenofovir-Emtricitabine or Abacavir-Lamivudine: a randomized, 96-week trial (STEAL). Clin. Infect. Dis. 2009; 49: 1591–1601.
13. Campo R., DeJesus E., Khanlou H. et al. SWIFT study: switching from lamivudine/abacavir (3TC/ABC) to emtricitabine/tenofovir DF (FTC/TDF) maintained efficacy and reduced virologic failure. 6th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Рathogenesis, Treatment and Prevention. Rome, Italy. 17–20 July 2011. Abstract WELBB03.
14. Ha B., Liao Q.M., Dix L.P., Pappa K.A. Virologic response and safety of the abacavir/ lamivudine fixed-dose formulation as part of highly active antiretroviral therapy: analyses of six
clinical studies. HIV Clin. Trials. 2009; 10(2): 65–75.
15. Tumanov A.S., Laga V.Yu., Kazennova Ye.V. i dr. Otsenka rasprostranennosti allelya HLA-B*5701 sredi VICh-infitsirovannykh lits na territorii yevropeyskoy chasti Rossiyskoy Federatsii. Med. genetika 2010; 8: 36–39.
16. Palella F. J., Gange J., Stephen J. et al. Inflammatory biomarkers and abacavir use in the Women’s Interagency HIV Study and the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2010; 24(11): 1657–1665.
17. Ding X., Andraca-Carrera E., Cooper C. et al. No association of miocardial infarction with abacavir use: Findings of an FDA meta-analisis. Abstracts of the 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston MA, USA. 2011. Abstract 808.
18. McComsey G., Kitch D., Daar E. et al. Bone and limb fat outcomes of ACTG A5224s, a substudy of ACTG A5202: a prospective, randomized, partially blinded phase III trial treatment of HIV-1 infection. Program and abstracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, California. 16–19 February 2010. Abstract 106LB.


Similar Articles


Бионика Медиа